スウェーデンの BioFINDER 2 研究 (BioFINDER2)

一般的な目的:

1. さまざまな認知症障害の早期かつ正確な診断方法を開発します。 これは、臨床診断の精密検査だけでなく、臨床試験への患者の選択にも重要です。 認知症は高齢者の間で非常に一般的ですが、しばしば誤診されるため、プライマリケア環境で使用するための低侵襲で信頼性が高く、手頃な価格のバイオマーカーを開発する必要があります. これには、神経変性疾患のリスクが高い患者を特定するために使用できる血液ベースのバイオマーカーが含まれる可能性があります。 また、高度な画像技術と脳脊髄液 (CSF) バイオマーカーを使用して、新しい疾患に反応する可能性が高い個人を特定するために、明らかな症状が出る前 (脳機能障害がまだ限定的で、潜在的に可逆的である場合) に患者を診断する新しい診断アルゴリズムを開発することを目指しています。治療法の変更。
2. 新しい疾患修飾療法の早期効果を監視するためのバイオマーカーとイメージング技術を開発します。 Aβ、タウ、α-シヌクレインのターンオーバーに関連する変化を確実に検出できる方法が必要です。 現在の研究では、ADの前駆期と認知症の両方の段階でのTau PETリガンドの保持の年間変化を研究することに焦点を当てます。 さらに、進行中のシナプス/神経変性の強度を検出するバイオマーカーが必要です。 さまざまな脳ネットワークの機能的および構造的完全性を明らかにするイメージング法も関連している可能性があります。
3. 認知症とパーキンソン病の不均一性を調査して、病理学に基づく新しい疾患分類の開発を支援します。 現在の診断ワークアップは、症状に基づいています。 しかし、病気（例えば アルツハイマー病およびパーキンソン病）は、臨床的特徴および根底にある病状に関して不均一です。 さらに、疾患間にもかなりの重複があります。 したがって、今日の症状に基づく臨床診断基準は、病因学的に意味のある患者の分類を提供するには粗すぎる可能性があります。 したがって、根底にある脳の病理を反映する in vivo バイオマーカーを使用して、病理学に基づく疾患分類に向けて取り組みます。 Aβまたはタウ。 これは、特定の脳の病状を対象とした新しい疾患修飾療法の開発に特に役立ちます。
4. アルツハイマー病の前認知症段階における病理の時間的進化を定義します。 神経科学における過去 10 年間のパラダイム シフトの 1 つは、アルツハイマー病 (おそらく他の神経変性疾患も) が長期の前認知症段階から始まるという認識です。 AD は、臨床症状がなくても脳の病理が存在する無症候性段階から始まります。 特定の病状に向けられたさまざまな疾患修飾療法による臨床試験への介入に最適な病期を選択できるようにするには、これらの障害における病理学的事象の時系列をよりよく理解する必要があることが明らかになりました。
5. 新しい関連する創薬標的を見つけることを目指して、ヒトの認知症障害の根底にある疾患メカニズムを調査します。 現在利用可能な細胞および動物モデルを使用した創薬は、第 II 相および第 III 相試験の失敗によって示されるように、人間の研究には反映されていません。 これらの失敗には、いくつかの理由が考えられます。 第一に、認知症の細胞モデルや動物モデルから得られた知見は、ヒトの疾患メカニズムの本質的な側面を正確に捉えていない可能性があるため、以前の試験は間違った薬物標的に焦点を合わせていた可能性があります. BioFINDER2 は、モデルシステム全体で研究できる生物学的メカニズムを反映するバイオマーカーを使用することにより、細胞/動物研究とヒトでの研究の間の知識のギャップを埋めようとするトランスレーショナル研究になります。 第二に、試験が失敗したもう1つの理由は、治療が効果的であるには病期が進行しすぎている患者が含まれていたこと、または参加者を含めるためにバイオマーカーベースの方法を使用していなかったため、非特異的な疾患の患者が部分的に含まれていたことです。 BioFINDER2 は、明確に定義されたバイオマーカーで特徴付けられた脳の病状を持つ人々の経時的な認知および機能の変化に関する詳細なデータを提供することにより、将来の臨床試験の設計に関する情報を提供します。

研究計画 上記の目的を達成するために、認知症および/またはパーキンソン病の症状を持つ患者と健康な個人の、十分に特徴付けられた臨床的に関連のある集団を含めます。 新しい脳イメージング技術、血液およびCSFの新しいバイオマーカー、重要な臨床症状を評価する新しい方法を開発するために、いくつかの最先端の方法論を適用しています。

認知テスト 注意力と実行機能は、Trail Making Test A および B (TMT)、Symbol Digit Modalities Test (SDMT)、および認知速度のクイック テスト (AQT) で評価されます。 視覚空間能力は、Visual Objects and Space Perception (VOSP) バッテリー、不完全な文字、立方体分析からの 2 つのサブテストによって測定されます。 記憶は、コホート A および B の Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) で評価されます。これは、認識部分を含む、ADAS-cog からの 10 単語遅延リコール テストで補完されます。 言語能力は、動物および文字 S 流暢性テストとボストン命名テストの 15 項目の短いバージョンで評価されます。 グローバル認知は、ミニメンタルステート検査（MMSE）で評価されます。 コホート A と B では、記憶と注意に焦点を当てたコンピューター化された認知バッテリーも実行されます。

症状、機能的能力、および全体的な機能の評価 認知症状。 すべての被験者は、Brief Anosgnosia Scale (BAS) に従って、同年齢の他の被験者と比較して、自分の記憶および注意/実行機能を評価します。 他の認知領域をカバーするために、同様の質問も追加しました。 これらの質問は神経心理学的テストに対して検証されていますが、自己報告された認知的不満は認知障害の程度が低い場合にのみ有効であることを示すデータがあります. より広い範囲の認知的苦情を評価するために、主観的認知機能低下アンケート（SCD-q）が研究対象に投与されます。 コホートC、D、およびEの被験者は、認知障害アンケート（CIMP-QUEST;情報提供者が記入）で評価されます。

機能的能力。 これは、情報提供者ベースの機能活動アンケート (FAQ) またはアムステルダム IADL スケールで評価されます。どちらも、認知機能低下の初期に影響を受けることが知られている日常生活の道具的活動 (IADL) に焦点を当てています。

グローバル機能。 全体的な認知状態は、臨床認知症評価尺度 (CDR) および全体的な悪化尺度 (GDS) からのボックス スコアの合計を使用して評価されます。

認知症 (BPSD) の行動および心理的な徴候。 BPSD は、Jeffrey Cummings によって開発された Neuropsychiatric Inventory - Clinicalian rating scale (NPI-C) を使用して臨床医によって評価されます。 気分と不安は、Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) でさらに評価されます。 Frontal Behavioral Inventory (FBI) は、FTD 関連の状態で行われます。

生活の質 (QoL)。 全体的な健康状態は、Euro-QoL の EQ-5D を使用して被験者によって評価されます。 認知症患者の場合、これは情報提供者、配偶者、または近親者によっても評価されます。

寝る。 レム睡眠行動障害の存在は、Mayo Sleep Questionnaire から派生した単一の検証済み複合質問で評価されます。 睡眠の質は、Medical Outcome Study (MOS) の睡眠スケールで評価されます。

認知予備能。 病前認知および認知予備能は、認知予備力指数アンケート (CRI-q; サブ項目「教育」および「作業活動」であり、「余暇」ではありません) から概算されます。

脳脊髄液 (CSF) および血液のサンプリングと分析 腰椎 CSF サンプルは、標準化されたプロトコルに従って収集され、CSF バイオマーカーに関するアルツハイマー病協会フローチャートの原則に従います。 つまり、腰椎穿刺は午前 9 時から 12 時の間に行われます。 20～30mlのCSFを低結合ポリプロピレンチューブに採取し、CSFサンプルを遠心分離するまで5～20分間氷上で保存します(2000g、+4°C、10分)。 その後、CSFを約1mlずつ低結合ポリプロピレンチューブに分注し、バッチ分析まで-80℃で保存する。

腰椎穿刺と同時に血漿採取を行います。 抗凝固剤としてＥＤＴＡ（５×６ｍｌチューブ）またはリチウムヘパリン（３×３ｍｌチューブ）のいずれかを含むチューブに血液を採取する。 遠心分離（2000g、+4°C、10分）後、血漿サンプルをポリプロピレンチューブに分注し、生化学分析まで-80°Cで保存します。 さらに、EDTA 血液 (2 x 6 ml) も遺伝子 DNA 分析のために取得されます。

MAGNETIC RESONANCE IMAGING 3 テスラ MRI (Siemens Prisma) は、すべての研究コホートで行われます。 さまざまな磁気共鳴画像法 (MRI) 技術を使用して、脳の局所ボリューム (グラディエント エコー (3D MPRAGE) による 3 次元磁化準備高速取得)、代謝 (MR スペクトロスコピー (MRS))、構造的および機能的接続性を研究します。異なる脳領域 (拡散テンソル イメージング (DTI) および機能的 MRI (fMRI))、局所血流 (動脈スピン標識 (ASL))、鉄沈着 (感受性強調画像 (SWI))、および小血管疾患の存在 ( MPRAGE、SWI、流体減衰反転回復 (FLAIR))。 プロトコルの実行には約 60 分かかります。 コントラスト増強剤は使用されません。

ペットイメージング

タウPET。 タウ凝集体の PET イメージングは​​、ベースラインに含まれるすべてのコホートで行われます。 本研究では、Hoffmann-La Roche によって開発された 18F-RO6958948 を使用して、タウ PET イメージングを実行します。これは、この PET リガンドの前駆体を提供します。 このタウ PET 造影剤は、対照と比較した場合、AD の症例でタウの病理を正確に検出することが示されています。 18F-RO6958948 の静脈内注射の約 60 分後に、20 ～ 30 分の PET スキャンを実行します。 臨床診断の精度と患者のケアに対する調査の影響が調査されます。 18F-RO6958948 は、スウェーデンの日常診療での使用がまだ承認されておらず、本研究などの調査研究でのみ使用できます。

アミロイドPET。 Aβ 凝集体の PET イメージング (18F-flutemetamol PET を含む) は、スウェーデンでの日常診療での使用が承認されています。 現在の研究では、18F-フルテメタモール PET は非認知症の症例のみに行われます。 認知症の場合、CSF Aβ は脳アミロイド病変の有無を判断するのに十分です。 しかし、認知的に健康な症例および SCD または MCI の患者では、AD の前臨床段階における脳全体のアミロイド病理の広がりと、タウ病理との空間的関係を追跡することに関心があります。 したがって、アミロイド PET は、これらのグループの CSF Aβ 測定に加えて、臨床ルーチンの手順に従って行われます。 本研究では、18F-フルテメタモールを使用してアミロイド PET を実施します。 GEヘルスケアは、18F-フルテメタモールの前駆体を提供します。 18F-フルテメタモールの注射後90～110分の間に20分間のスキャンを行う。

FDOPA PET FDOPA PET は、パーキンソニズム患者の診断を確認するための日常的な臨床検査の一部としてよく使用されます。 ここで DaTSCAN は、PD、PDD、DLB、MSA、PSP、および CBD の症例の臨床ルーチンの手順に従って行われ、ベースライン訪問から 1 年以内に臨床ルーチンで行われていない場合、臨床診断を確認します。