Lo studio svedese BioFINDER 2 (BioFINDER2)

OBIETTIVI GENERALI:

1. Sviluppare metodi per la diagnosi precoce e accurata di diversi disturbi della demenza. Questo è importante non solo per il work-up diagnostico clinico, ma anche per la selezione dei pazienti per le sperimentazioni cliniche. Poiché la demenza è molto comune tra gli anziani, ma spesso viene diagnosticata erroneamente, dobbiamo sviluppare biomarcatori minimamente invasivi, affidabili e convenienti da utilizzare in un contesto di assistenza primaria. Ciò potrebbe includere biomarcatori basati sul sangue che potrebbero essere utilizzati per identificare i pazienti ad alto rischio di una malattia neurodegenerativa. Miriamo inoltre a sviluppare nuovi algoritmi diagnostici utilizzando tecniche di imaging avanzate e biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) per diagnosticare i pazienti prima dei sintomi evidenti (quando la disfunzione cerebrale è ancora limitata e potenzialmente reversibile) al fine di identificare gli individui che hanno maggiori probabilità di rispondere a una nuova malattia- modificare le terapie.
2. Sviluppare biomarcatori e tecniche di imaging per monitorare i primi effetti delle nuove terapie modificanti la malattia. Sono necessari metodi in grado di rilevare in modo affidabile cambiamenti rilevanti nel turnover di Aβ, tau e α-sinucleina. Nel presente studio un obiettivo sarà quello di studiare il cambiamento annuale nella ritenzione dei ligandi Tau PET durante le fasi prodromiche e di demenza dell'AD. Inoltre, abbiamo bisogno di biomarcatori che rilevino l'intensità della degenerazione sinaptica/neuronale in corso. Anche i metodi di imaging che rivelano l'integrità funzionale e strutturale di diverse reti cerebrali potrebbero essere rilevanti.
3. Indagare l'eterogeneità della demenza e dei disturbi parkinsoniani per assistere nello sviluppo di una nuova classificazione delle malattie basata sulla patologia. L'attuale iter diagnostico si basa sulla sintomatologia. Tuttavia, le malattie (ad es. le malattie di Alzheimer e di Parkinson) sono eterogenee rispetto alle caratteristiche cliniche e alle patologie sottostanti. Inoltre, vi è anche una significativa sovrapposizione tra le malattie. Pertanto, gli odierni criteri diagnostici clinici basati sui sintomi sono probabilmente troppo grezzi per fornire una classificazione eziologicamente significativa dei pazienti. Lavoreremo quindi verso una classificazione delle malattie basata sulla patologia, utilizzando biomarcatori in vivo che riflettono le patologie cerebrali sottostanti, ad es. Aβ o tau. Ciò sarà particolarmente utile per lo sviluppo di nuove terapie modificanti la malattia, mirate a specifiche patologie cerebrali.
4. Definire l'evoluzione temporale delle patologie nelle fasi predemenze della malattia di Alzheimer. Uno dei cambiamenti paradigmatici dell'ultimo decennio nelle neuroscienze è stata la consapevolezza che l'AD, e probabilmente anche altre malattie neurodegenerative, iniziano con una fase predemenziale prolungata. L'AD inizia addirittura con una fase asintomatica, quando la patologia cerebrale è presente in assenza di sintomi clinici. È diventato chiaro che dobbiamo comprendere meglio la sequenza temporale degli eventi patologici in questi disturbi per essere in grado di selezionare gli stadi ottimali della malattia per gli interventi negli studi clinici con diverse terapie modificanti la malattia dirette a patologie specifiche.
5. Indagare i meccanismi patologici alla base dei disturbi della demenza negli esseri umani allo scopo di trovare nuovi bersagli farmacologici rilevanti. La scoperta di farmaci utilizzando i modelli cellulari e animali attualmente disponibili non si è tradotta nella ricerca umana, come indicato dai falliti studi di fase II e III. Ci sono diverse possibili ragioni per questi fallimenti. In primo luogo, è possibile che studi precedenti si siano concentrati su bersagli farmacologici sbagliati, poiché i risultati di modelli cellulari e animali di demenze potrebbero non aver catturato con precisione aspetti essenziali dei meccanismi della malattia negli esseri umani. BioFINDER2 sarà uno studio traslazionale in cui cercheremo di colmare il divario di conoscenza tra studi su cellule/animali e studi sull'uomo, utilizzando biomarcatori che riflettono meccanismi biologici che possono essere studiati attraverso sistemi modello. In secondo luogo, un altro motivo degli studi falliti potrebbe essere che includevano pazienti in stadi di malattia troppo avanzati perché i trattamenti fossero efficaci, o che includevano in parte pazienti con malattie non specifiche, poiché non utilizzavano metodi basati su biomarcatori per l'inclusione dei partecipanti. BioFINDER2 informerà sulla progettazione di futuri studi clinici fornendo dati dettagliati sui cambiamenti cognitivi e funzionali nel tempo nelle persone con patologie cerebrali ben definite caratterizzate da biomarcatori.

PIANO DI STUDIO Per raggiungere gli obiettivi di cui sopra, includiamo popolazioni ben caratterizzate e clinicamente rilevanti di pazienti con demenza e/o sintomi parkinsoniani e individui sani. Applichiamo diverse metodologie allo stato dell'arte per sviluppare nuove tecniche di imaging cerebrale, nuovi biomarcatori nel sangue e nel liquido cerebrospinale, nonché nuovi metodi per valutare importanti sintomi clinici.

TEST COGNITIVO L'attenzione e la funzione esecutiva saranno valutate con il Trail Making Test A e B (TMT), il Symbol Digit Modalities Test (SDMT) e un Quick Test of cognitive speed (AQT). L'abilità visuospaziale sarà misurata da due subtest della batteria Visual Objects and Space Perception (VOSP), lettere incomplete e analisi del cubo. La memoria sarà valutata con il Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) nelle coorti A e B. Sarà integrato con il test di richiamo ritardato di 10 parole di ADAS-cog, inclusa una parte di riconoscimento. L'abilità verbale sarà valutata con i test di fluidità animale e lettera S e la versione breve di 15 item del Boston Naming Test. La cognizione globale sarà valutata con il Mini-Mental State Examination (MMSE). Nelle coorti A e B verrà inoltre eseguita una batteria cognitiva computerizzata incentrata sulla memoria e l'attenzione.

VALUTAZIONI DEI SINTOMI, DELLE CAPACITÀ FUNZIONALI E DELLA FUNZIONE GLOBALE Sintomi cognitivi. Tutti i soggetti valuteranno la propria memoria e attenzione/funzione esecutiva in relazione ad altri della stessa età secondo la Brief Anosognosia Scale (BAS). Abbiamo anche aggiunto domande simili per coprire gli altri domini cognitivi. Queste domande sono state convalidate rispetto ai test neuropsicologici, ma ci sono dati che indicano che i disturbi cognitivi auto-riferiti sono validi solo in un grado minore di deterioramento cognitivo. Per valutare una gamma più ampia di disturbi cognitivi, ai soggetti della ricerca verrà somministrato il questionario sul declino cognitivo soggettivo (SCD-q). I soggetti delle coorti C, D ed E saranno valutati con questionario sul deterioramento cognitivo (CIMP-QUEST; compilato da un informatore).

Capacità funzionale. Questo sarà valutato con il questionario sulle attività funzionali (FAQ) basato su informatori o la scala IADL di Amsterdam, entrambi incentrati sulle attività strumentali della vita quotidiana (IADL) note per essere influenzate all'inizio del declino cognitivo.

Funzione globale. Lo stato cognitivo globale sarà valutato utilizzando la somma dei punteggi delle caselle della scala di valutazione della demenza clinica (CDR) e della scala di deterioramento globale (GDS).

Sintomi comportamentali e psicologici nella demenza (BPSD). La BPSD sarà valutata dai medici utilizzando l'inventario neuropsichiatrico - scala di valutazione clinica (NPI-C) sviluppata da Jeffrey Cummings. L'umore e l'ansia saranno ulteriormente valutati con la scala Hospital Anxiety and Depression (HADS). L'inventario comportamentale frontale (FBI) verrà eseguito in condizioni correlate a FTD.

Qualità della vita (QoL). Lo stato di salute generale sarà valutato dai soggetti utilizzando l'EQ-5D di Euro-QoL. Nei pazienti affetti da demenza anche questo sarà valutato da un informatore, coniuge o parente stretto.

Sonno. La presenza di disturbo del comportamento del sonno REM sarà valutata con una singola domanda composita validata derivata dal Mayo Sleep Questionnaire. La qualità del sonno viene valutata con la scala del sonno del Medical Outcome Study (MOS).

Riserva cognitiva. La cognizione premorbosa e la riserva cognitiva sono approssimate dal questionario Cognitive Reserve Index (CRI-q; sottovoci "Istruzione" e "Attività lavorativa", non "Tempo libero").

PRELIEVI E ANALISI DEL LIQUIDO CEREBROSPINALE (CSF) E DEL SANGUE I campioni di CSF lombare saranno raccolti secondo un protocollo standardizzato e seguiranno i principi del diagramma di flusso dell'Associazione Alzheimer per i biomarcatori del CSF. In breve, la puntura lombare verrà eseguita tra le 9 e le 12:00. 20-30 ml di CSF saranno raccolti in tubi di polipropilene Low Binding, che verranno conservati in ghiaccio per 5-20 min fino a quando i campioni di CSF saranno centrifugati (2000g, +4°C, 10 min). Successivamente, il CSF sarà aliquotato in porzioni di circa 1 ml in tubi di polipropilene a basso legame seguiti da conservazione a -80°C fino all'analisi del lotto.

La raccolta del plasma verrà effettuata durante la stessa visita della puntura lombare. Il sangue verrà prelevato in provette contenenti EDTA (provette da 5 x 6 ml) o eparina di litio (provette da 3 x 3 ml) come anticoagulante. Dopo la centrifugazione (2000g, +4°C, 10 min), i campioni di plasma saranno aliquotati in tubi di polipropilene e conservati a -80°C in attesa delle analisi biochimiche. Inoltre, sarà ottenuto anche sangue EDTA (2 x 6 ml) per l'analisi genetica del DNA.

IMAGING DI RISONANZA MAGNETICA 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) sarà fatto in tutte le coorti di studio. Verrà utilizzata un'ampia varietà di tecniche di risonanza magnetica (MRI) per studiare il volume cerebrale regionale (acquisizione rapida preparata per magnetizzazione tridimensionale con eco gradiente (3D MPRAGE)), metabolismo (spettroscopia RM (MRS)), connettività strutturale e funzionale di diverse regioni cerebrali (diffusion tensor imaging (DTI) e funzionale MRI (fMRI)), flusso sanguigno regionale (arterial spin labeling (ASL)), deposizione di ferro (susceptibility-weighted imaging (SWI)) e presenza di malattia dei piccoli vasi ( MPRAGE, SWI e recupero dell'inversione attenuato dal fluido (FLAIR)). Il protocollo richiederà circa 60 minuti per essere eseguito. Non verrà utilizzato alcun mezzo di contrasto.

IMMAGINI ANIMALI DOMESTICI

Tau ANIMALE DOMESTICO. L'imaging PET degli aggregati tau sarà eseguito in tutte le coorti incluse al basale. Nel presente studio, l'imaging Tau PET verrà eseguito utilizzando 18F-RO6958948 sviluppato da Hoffmann-La Roche che fornirà il precursore di questo ligando PET. Questo agente di imaging PET tau ha dimostrato di rilevare con precisione la patologia tau nei casi con AD rispetto ai controlli. Eseguiremo una scansione PET di 20-30 minuti circa 60 minuti dopo l'iniezione endovenosa di 18F-RO6958948. Sarà studiato l'impatto dell'indagine sull'accuratezza diagnostica clinica e sulla cura del paziente. 18F-RO6958948 non è stato ancora approvato per l'uso nella pratica clinica di routine in Svezia e può essere utilizzato solo in studi di ricerca, come il presente studio.

PET amiloide. L'imaging PET degli aggregati Aβ (incluso 18F-flutemetamol PET) è stato approvato per l'uso nella pratica clinica di routine in Svezia. Nel presente studio, la PET con 18F-flutemetamol verrà eseguita solo in casi non dementi. Nei casi con demenza CSF Aβ sarà sufficiente per determinare la presenza o l'assenza di patologia amiloide cerebrale. Tuttavia, nei casi cognitivamente sani e nei pazienti con SCD o MCI siamo interessati a seguire la diffusione della patologia amiloide in tutto il cervello durante le fasi precliniche dell'AD e la relazione spaziale con la patologia tau. Pertanto, la PET dell'amiloide sarà eseguita secondo le procedure cliniche di routine in aggiunta alle misurazioni dell'Aβ nel liquido cerebrospinale in questi gruppi. Nel presente studio la PET amiloide verrà eseguita utilizzando 18F-flutemetamolo. GE Healthcare fornirà il precursore del 18F-flutemetamolo. Verrà eseguita una scansione di 20 minuti tra 90 e 110 minuti dopo l'iniezione di 18F-flutemetamolo.

FDOPA PET FDOPA PET è spesso utilizzato come parte degli esami clinici di routine di pazienti con parkinsonismo per confermare la diagnosi. Qui DaTSCAN verrà eseguito secondo le procedure cliniche di routine nei casi con PD, PDD, DLB, MSA, PSP e CBD per confermare la diagnosi clinica se non è stata eseguita nella prassi clinica di routine entro un anno dalla visita di riferimento.