L'étude suédoise BioFINDER 2 (BioFINDER2)

OBJECTIFS GÉNÉRAUX :

1. Développer des méthodes pour un diagnostic précoce et précis de différents troubles de démence. Ceci est important non seulement pour le bilan diagnostique clinique, mais aussi pour la sélection des patients pour les essais cliniques. Étant donné que la démence est très courante chez les personnes âgées, mais souvent mal diagnostiquée, nous devons développer des biomarqueurs peu invasifs, fiables et abordables à utiliser dans un contexte de soins primaires. Cela pourrait inclure des biomarqueurs sanguins qui pourraient être utilisés pour identifier les patients à haut risque de maladie neurodégénérative. Nous visons également à développer de nouveaux algorithmes de diagnostic utilisant des techniques d'imagerie avancées et des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour diagnostiquer les patients avant les symptômes manifestes (lorsque le dysfonctionnement cérébral est encore limité et potentiellement réversible) afin d'identifier les individus les plus susceptibles de répondre à une nouvelle maladie. modification des thérapies.
2. Développer des biomarqueurs et des techniques d'imagerie pour surveiller les effets précoces des nouveaux traitements modificateurs de la maladie. Des méthodes sont nécessaires pour détecter de manière fiable les changements pertinents dans le renouvellement de Aβ, tau et α-synucléine. Dans la présente étude, l'un des objectifs sera d'étudier le changement annuel de la rétention des ligands Tau PET pendant les stades prodromique et démentiel de la MA. De plus, nous avons besoin de biomarqueurs qui détectent l'intensité de la dégénérescence synaptique/neuronale en cours. Des méthodes d'imagerie révélant l'intégrité fonctionnelle et structurelle de différents réseaux cérébraux pourraient également être pertinentes.
3. Étudier l'hétérogénéité de la démence et des troubles parkinsoniens pour aider au développement d'une nouvelle classification des maladies basée sur la pathologie. Le bilan diagnostique actuel est basé sur la symptomatologie. Cependant, les maladies (par ex. les maladies d'Alzheimer et de Parkinson) sont hétérogènes en ce qui concerne les caractéristiques cliniques et les pathologies sous-jacentes. De plus, il existe également un chevauchement important entre les maladies. Par conséquent, les critères de diagnostic clinique basés sur les symptômes d'aujourd'hui sont probablement trop rudimentaires pour fournir une classification étiologiquement significative des patients. Nous travaillerons donc vers une classification des maladies basée sur la pathologie, en utilisant des biomarqueurs in vivo qui reflètent les pathologies cérébrales sous-jacentes, par ex. Aβ ou tau. Cela sera particulièrement utile pour le développement de nouvelles thérapies modificatrices de la maladie, qui visent des pathologies cérébrales spécifiques.
4. Définir l'évolution temporelle des pathologies dans les phases de prédémence de la maladie d'Alzheimer. L'un des changements de paradigme de la dernière décennie en neurosciences a été la prise de conscience que la maladie d'Alzheimer, et probablement aussi d'autres maladies neurodégénératives, commence par une phase prolongée de pré-démence. La MA commence même par une phase asymptomatique, lorsque la pathologie cérébrale est présente en l'absence de symptômes cliniques. Il est devenu clair que nous devons mieux comprendre la séquence temporelle des événements pathologiques dans ces troubles afin de pouvoir sélectionner les stades optimaux de la maladie pour les interventions dans les essais cliniques avec différentes thérapies modificatrices de la maladie dirigées vers des pathologies spécifiques.
5. Étudier les mécanismes pathologiques sous-jacents des troubles de la démence chez l'homme dans le but de trouver de nouvelles cibles médicamenteuses pertinentes. La découverte de médicaments à l'aide des modèles cellulaires et animaux actuellement disponibles ne s'est pas traduite en recherche humaine, comme l'indiquent les échecs des essais de phases II et III. Plusieurs raisons peuvent expliquer ces échecs. Premièrement, il est possible que les essais précédents se soient concentrés sur les mauvaises cibles médicamenteuses, car les résultats des modèles cellulaires et animaux de démence n'ont peut-être pas capturé avec précision les aspects essentiels des mécanismes de la maladie chez l'homme. BioFINDER2 sera une étude translationnelle où nous tenterons de combler le fossé des connaissances entre les études cellulaires/animales et les études chez l'homme, en utilisant des biomarqueurs qui reflètent les mécanismes biologiques qui peuvent être étudiés dans des systèmes modèles. Deuxièmement, une autre raison de l'échec des essais peut être qu'ils incluaient des patients à des stades de la maladie trop avancés pour que les traitements soient efficaces, ou qu'ils incluaient en partie des patients atteints de maladies non spécifiques, car ils n'utilisaient pas de méthodes basées sur des biomarqueurs pour l'inclusion des participants. BioFINDER2 informera sur la conception des futurs essais cliniques en fournissant des données détaillées sur les changements cognitifs et fonctionnels au fil du temps chez les personnes atteintes de pathologies cérébrales bien définies caractérisées par des biomarqueurs.

PLAN D'ÉTUDE Pour atteindre les objectifs ci-dessus, nous incluons des populations bien caractérisées et cliniquement pertinentes de patients atteints de démence et/ou de symptômes parkinsoniens et d'individus en bonne santé. Nous appliquons plusieurs méthodologies de pointe afin de développer de nouvelles techniques d'imagerie cérébrale, de nouveaux biomarqueurs dans le sang et le LCR ainsi que de nouvelles méthodes d'évaluation des symptômes cliniques importants.

TESTS COGNITIFS L'attention et la fonction exécutive seront évaluées avec le Trail Making Test A et B (TMT), le Symbol Digit Modalities Test (SDMT) et le A Quick Test of cognitive speed (AQT). La capacité visuospatiale sera mesurée par deux sous-tests de la batterie Visual Objects and Space Perception (VOSP), lettres incomplètes et analyse de cube. La mémoire sera évaluée avec le test de rappel sélectif libre et indicé (FCSRT) dans les cohortes A et B. Elle sera complétée par le test de rappel différé de 10 mots de l'ADAS-cog, comprenant une partie de reconnaissance. La capacité verbale sera évaluée avec les tests de fluidité animale et lettre S et la version courte en 15 items du Boston Naming Test. La cognition globale sera évaluée avec le Mini-Mental State Examination (MMSE). Dans les cohortes A et B, une batterie cognitive informatisée portant sur la mémoire et l'attention sera également réalisée.

ÉVALUATIONS DES SYMPTÔMES, DES CAPACITÉS FONCTIONNELLES ET DE LA FONCTION GLOBALE Symptômes cognitifs. Tous les sujets évalueront leur mémoire et leur attention/fonction exécutive par rapport aux autres du même âge selon l'échelle d'anosognosie brève (BAS). Nous avons également ajouté des questions similaires pour couvrir les autres domaines cognitifs. Ces questions ont été validées par rapport à des tests neuropsychologiques, mais il existe des données indiquant que les plaintes cognitives autodéclarées ne sont valables que dans un moindre degré de déficience cognitive. Pour évaluer un plus large éventail de troubles cognitifs, le questionnaire sur le déclin cognitif subjectif (SCD-q) sera administré aux sujets de recherche. Les sujets des cohortes C, D et E seront évalués avec un questionnaire sur les troubles cognitifs (CIMP-QUEST ; rempli par un informateur).

Capacité fonctionnelle. Cela sera évalué à l'aide du questionnaire sur les activités fonctionnelles (FAQ) basé sur des informateurs ou de l'échelle IADL d'Amsterdam, tous deux axés sur les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) connues pour être affectées au début du déclin cognitif.

Fonction globale. L'état cognitif global sera évalué à l'aide de la somme des scores des cases de l'échelle d'évaluation clinique de la démence (CDR) et de l'échelle de détérioration globale (GDS).

Symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD). Les SCPD seront évalués par des cliniciens à l'aide de l'inventaire neuropsychiatrique - échelle d'évaluation des cliniciens (NPI-C) développé par Jeffrey Cummings. L'humeur et l'anxiété seront évaluées plus en détail à l'aide de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS). L'inventaire comportemental frontal (FBI) sera effectué dans des conditions liées à la FTD.

Qualité de vie (QoL). L'état de santé général sera évalué par les sujets à l'aide de l'EQ-5D d'Euro-QoL. Chez les patients déments, cela sera également évalué par un informateur, un conjoint ou un parent proche.

Dormir. La présence d'un trouble du comportement en sommeil paradoxal sera évaluée à l'aide d'une seule question composite validée dérivée du questionnaire Mayo Sleep. La qualité du sommeil est évaluée à l'aide de l'échelle du sommeil de la Medical Outcome Study (MOS).

Réserve cognitive. La cognition prémorbide et la réserve cognitive sont approximées à partir du questionnaire Cognitive Reserve Index (CRI-q ; sous-éléments « Éducation » et « Activité de travail », et non « Temps de loisir »).

ÉCHANTILLONNAGE ET ANALYSES DE LIQUIDE CÉRÉBROSPINAL (LCR) ET DE SANG Les échantillons de LCR lombaire seront prélevés selon un protocole normalisé et suivront les principes de l'organigramme de l'Association Alzheimer pour les biomarqueurs du LCR. Bref, la ponction lombaire se fera entre 9h et 12h. 20-30 ml de CSF seront collectés dans des tubes en polypropylène Low Binding, qui sont stockés sur de la glace pendant 5-20 min jusqu'à ce que les échantillons de CSF soient centrifugés (2000g, +4°C, 10 min). Par la suite, le LCR sera aliquoté en portions d'environ 1 ml dans des tubes en polypropylène à faible liaison suivi d'un stockage à -80°C jusqu'aux analyses par lots.

Le prélèvement de plasma se fera lors de la même visite que la ponction lombaire. Le sang sera prélevé dans des tubes contenant soit de l'EDTA (5 tubes de 6 ml) soit de l'héparine de lithium (3 tubes de 3 ml) comme anticoagulant. Après centrifugation (2000g, +4°C, 10 min), les échantillons de plasma seront aliquotés dans des tubes en polypropylène et conservés à -80°C en attendant les analyses biochimiques. De plus, du sang EDTA (2 x 6 ml) sera également obtenu pour les analyses d'ADN génétique.

IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNETIQUE Une IRM 3 Tesla (Siemens Prisma) sera réalisée dans toutes les cohortes de l'étude. Une grande variété de techniques d'imagerie par résonance magnétique (IRM) seront utilisées pour étudier le volume cérébral régional (acquisition rapide préparée par magnétisation tridimensionnelle avec écho de gradient (MPRAGE 3D)), le métabolisme (spectroscopie MR (MRS)), la connectivité structurelle et fonctionnelle de différentes régions du cerveau (imagerie en tenseur de diffusion (DTI) et IRM fonctionnelle (IRMf)), le flux sanguin régional (marquage du spin artériel (ASL)), le dépôt de fer (imagerie pondérée en fonction de la sensibilité (SWI)) et la présence d'une maladie des petits vaisseaux ( MPRAGE, SWI et récupération par inversion atténuée par les fluides (FLAIR)). Le protocole prendra environ 60 minutes à effectuer. Aucun produit de contraste ne sera utilisé.

IMAGERIE ANIMALE

TAU PET. L'imagerie TEP des agrégats tau sera effectuée dans toutes les cohortes incluses au départ. Dans la présente étude, l'imagerie Tau PET sera réalisée à l'aide de 18F-RO6958948 développé par Hoffmann-La Roche qui fournira le précurseur de ce ligand PET. Il a été démontré que cet agent d'imagerie TEP tau détecte avec précision la pathologie tau dans les cas de MA par rapport aux témoins. Nous effectuerons une TEP de 20 à 30 minutes environ 60 minutes après l'injection intraveineuse de 18F-RO6958948. L'impact de l'enquête sur la précision du diagnostic clinique et les soins aux patients sera étudié. 18F-RO6958948 n'a pas encore été approuvé pour une utilisation dans la pratique clinique de routine en Suède et ne peut être utilisé que dans des études de recherche, telles que la présente étude.

TEP amyloïde. L'imagerie TEP des agrégats Aβ (y compris la TEP au 18F-flutémétamol) a été approuvée pour une utilisation en pratique clinique de routine en Suède. Dans la présente étude, la TEP au 18F-flutémétamol sera réalisée uniquement dans les cas non déments. Dans les cas de démence, le LCR Aβ suffira à déterminer la présence ou l'absence d'une pathologie amyloïde cérébrale. Cependant, dans les cas cognitifs sains et chez les patients atteints de SCD ou de MCI, nous sommes intéressés à suivre la propagation de la pathologie amyloïde dans le cerveau au cours des stades précliniques de la MA et la relation spatiale avec la pathologie tau. Par conséquent, la TEP amyloïde sera effectuée conformément aux procédures cliniques de routine en plus des mesures de CSF Aβ dans ces groupes. Dans la présente étude, la TEP amyloïde sera réalisée à l'aide de 18F-flutémétamol. GE Healthcare fournira le précurseur du 18F-flutemétamol. Une analyse de 20 minutes sera effectuée entre 90 et 110 minutes après l'injection de 18F-flutémétamol.

FDOPA PET FDOPA PET est souvent utilisé dans le cadre des examens cliniques de routine des patients atteints de parkinsonisme pour confirmer le diagnostic. Ici, DaTSCAN sera effectué conformément aux procédures cliniques de routine dans les cas de PD, PDD, DLB, MSA, PSP et CBD pour confirmer le diagnostic clinique s'il n'a pas été effectué dans la pratique clinique de routine dans l'année suivant la visite de référence.