A svéd BioFINDER 2 tanulmány (BioFINDER2)

ÁLTALÁNOS CÉLOK:

1. Módszerek kidolgozása a különböző demenciazavarok korai és pontos diagnosztizálására. Ez nemcsak a klinikai diagnosztikai munka szempontjából fontos, hanem a betegek klinikai vizsgálatokba történő kiválasztásához is. Mivel a demencia nagyon gyakori az idősek körében, de gyakran rosszul diagnosztizálják, minimálisan invazív, megbízható és megfizethető biomarkereket kell kifejlesztenünk az alapellátásban való használatra. Ez magában foglalhatja a véralapú biomarkereket, amelyek segítségével azonosítani lehetne azokat a betegeket, akiknél magas a neurodegeneratív betegség kockázata. Célunk továbbá új diagnosztikai algoritmusok kifejlesztése fejlett képalkotó technikák és cerebrospinális folyadék (CSF) biomarkerek felhasználásával a betegek diagnosztizálására a nyilvánvaló tünetek megjelenése előtt (amikor az agyi diszfunkció még korlátozott és potenciálisan visszafordítható), annak érdekében, hogy azonosítsuk azokat az egyéneket, akik nagyobb valószínűséggel reagálnak az új betegségekre. módosító terápiák.
2. Biomarkerek és képalkotó technikák fejlesztése az új betegségmódosító terápiák korai hatásainak nyomon követésére. Olyan módszerekre van szükség, amelyek megbízhatóan kimutatják az Aβ, tau és α-synuclein forgalmában bekövetkező releváns változásokat. Jelen tanulmányban az egyik fókusz a Tau PET ligandumok retenciójának éves változásának tanulmányozására irányul az AD prodromális és demencia stádiumában egyaránt. Továbbá szükségünk van biomarkerekre, amelyek érzékelik a folyamatban lévő szinaptikus/neuronális degeneráció intenzitását. A különböző agyi hálózatok funkcionális és szerkezeti integritását feltáró képalkotó módszerek szintén relevánsak lehetnek.
3. Vizsgálja meg a demencia és a Parkinson-kórok heterogenitását, hogy segítse egy új patológián alapuló betegségosztályozás kialakítását. A jelenlegi diagnosztikai munka a tünettanon alapul. Azonban a betegségek (pl. Alzheimer- és Parkinson-kór) heterogének a klinikai jellemzők és a mögöttes patológiák tekintetében. Ráadásul a betegségek között jelentős átfedés is van. Ezért a mai tüneteken alapuló klinikai diagnosztikai kritériumok valószínűleg túl nyersek ahhoz, hogy a betegek etiológiailag értelmes osztályozását biztosítsák. Ezért fogunk dolgozni egy patológia alapú betegségek osztályozásán, olyan in vivo biomarkereket használva, amelyek tükrözik a mögöttes agyi patológiákat, pl. Aβ vagy tau. Ez különösen hasznos lesz új betegségmódosító terápiák kifejlesztésében, amelyek speciális agyi patológiákra irányulnak.
4. Határozza meg a patológiák időbeli alakulását az Alzheimer-kór predemencia szakaszában. Az elmúlt évtized egyik paradigmaváltása az idegtudományban az volt a felismerés, hogy az AD, és valószínűleg más neurodegeneratív betegségek is, egy elhúzódó predemencia fázissal kezdődik. Az AD még tünetmentes fázissal kezdődik, amikor az agy patológiája klinikai tünetek hiányában van jelen. Világossá vált, hogy jobban meg kell értenünk a patológiás események időbeli sorrendjét ezekben a rendellenességekben, hogy ki tudjuk választani az optimális betegségstádiumokat a beavatkozásokhoz a specifikus patológiákra irányuló különböző betegségmódosító terápiákkal végzett klinikai vizsgálatok során.
5. Vizsgálja meg az emberi demenciás rendellenességek mögött meghúzódó betegségmechanizmusokat, új releváns gyógyszercélpontok felkutatása érdekében. A jelenleg rendelkezésre álló sejt- és állatmodellek felhasználásával végzett gyógyszerfelfedezés nem vált be az emberi kutatásba, amint azt a sikertelen II. és III. fázisú vizsgálatok jelezték. Ezeknek a kudarcoknak több oka is lehet. Először is, lehetséges, hogy a korábbi kísérletek rossz gyógyszercélpontokra összpontosítottak, mivel a demenciák sejt- és állatmodelljeiből származó eredmények nem biztos, hogy pontosan ragadták meg az emberekben előforduló betegségmechanizmusok lényeges aspektusait. A BioFINDER2 egy transzlációs tanulmány, amelyben megpróbáljuk áthidalni a sejt-/állatvizsgálatok és az embereken végzett vizsgálatok közötti tudásbeli szakadékot olyan biomarkerek használatával, amelyek tükrözik a modellrendszereken keresztül vizsgálható biológiai mechanizmusokat. Másodszor, a sikertelen vizsgálatok másik oka az lehet, hogy túl előrehaladott betegségben lévő betegeket vontak be ahhoz, hogy a kezelések hatékonyak legyenek, vagy részben nem specifikus betegségben szenvedőket vontak be, mivel nem alkalmaztak biomarker alapú módszereket a résztvevők bevonására. A BioFINDER2 tájékoztatást nyújt a jövőbeli klinikai vizsgálatok tervezéséről azáltal, hogy részletes adatokat szolgáltat a kognitív és funkcionális változásokról az idő múlásával a jól meghatározott biomarkerekkel jellemezhető agyi patológiákban szenvedő betegeknél.

VIZSGÁLATI TERV A fenti célok elérése érdekében jól jellemzett és klinikailag releváns demenciás és/vagy parkinson tünetekben szenvedő betegek, valamint egészséges egyének populációit vonjuk be. Számos korszerű módszert alkalmazunk új agyi képalkotó technikák, új biomarkerek kifejlesztésére a vérben és a cerebrospinalis folyadékban, valamint új módszereket a fontos klinikai tünetek felmérésére.

KOGNITÍV TESZTELÉS A figyelmet és a végrehajtó funkciót az A és B nyomkövetési teszttel (TMT), a szimbólum-digit modalitási teszttel (SDMT) és a kognitív sebesség gyorstesztjével (AQT) értékeljük. A vizuális térbeli képességet a vizuális objektumok és térészlelés (VOSP) akkumulátorának két résztesztje, a hiányos betűk és a kockaelemzés méri. A memóriát a szabad és jelzett szelektív emlékeztető teszttel (FCSRT) értékelik az A és B kohorszban. Ezt kiegészíti az ADAS-cog 10 szavas késleltetett visszahívási tesztje, beleértve a felismerési részt is. A verbális képességet az állatok és az S betű folyékonysági tesztjével, valamint a Boston névadási teszt 15 tételből álló rövid változatával értékelik. A globális kogníciót a Mini-Mental State Examination (MMSE) vizsgával értékelik. Az A és B kohorszban egy számítógépes kognitív elemet is végrehajtanak, amely a memóriára és a figyelemre összpontosít.

A TÜNETEK, FUNKCIONÁLIS KÉPESSÉGEK ÉS GLOBÁLIS FUNKCIÓK ÉRTÉKELÉSE Kognitív tünetek. Minden alany a rövid anosognózia skála (BAS) szerint értékeli memóriáját és figyelmi/végrehajtó funkcióját az azonos korúakhoz képest. Hasonló kérdéseket is felvettünk a többi kognitív terület lefedésére. Ezeket a kérdéseket neuropszichológiai tesztekkel igazolták, de vannak adatok, amelyek arra utalnak, hogy az önbevallott kognitív panaszok csak kisebb fokú kognitív károsodás esetén érvényesek. A kognitív panaszok szélesebb körének felmérése érdekében a szubjektív kognitív hanyatlás kérdőívét (SCD-q) adják ki a kutatási alanyoknak. A C, D és E kohorsz alanyait kognitív károsodás kérdőívvel (CIMP-QUEST; egy adatközlő tölti ki) értékeljük.

Funkcionális képesség. Ezt az informátor-alapú funkcionális tevékenységek kérdőívével (FAQ) vagy az amszterdami IADL skálával fogják értékelni, mindkettő a mindennapi élet instrumentális tevékenységeire (IADL) összpontosít, amelyekről ismert, hogy a kognitív hanyatlás korai szakaszában érintettek.

Globális funkció. A globális kognitív állapotot a klinikai demencia értékelési skála (CDR) és a globális romlási skála (GDS) négyzetpontszámának összegével értékelik.

Viselkedési és pszichológiai tünetek demenciában (BPSD). A BPSD-t a klinikusok a Jeffrey Cummings által kifejlesztett Neuropsychiatric Inventory – Clinician rating skála (NPI-C) segítségével fogják értékelni. A hangulatot és a szorongást a Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS) segítségével tovább értékelik. A Frontális Viselkedési Felmérés (FBI) FTD-vel kapcsolatos körülmények között történik.

Életminőség (QoL). Az általános egészségi állapotot az alanyok az Euro-QoL EQ-5D segítségével értékelik. Demens betegeknél ezt egy informátor, házastárs vagy közeli hozzátartozó is értékeli.

Alvás. A REM alvási viselkedészavar jelenlétét egyetlen validált összetett kérdéssel értékeljük, amely a Mayo Sleep Questionnaire-ből származik. Az alvás minőségét a Medical Outcome Study (MOS) Sleep Scale segítségével értékelik.

Kognitív tartalék. A premorbid kognitív és kognitív tartalékot a Cognitive Reserve Index kérdőívből közelítjük meg (CRI-q; „Oktatás” és „Munka tevékenység”, nem „Szabadidő”).

CEREBROSSPINÁLIS FLUID (CSF) ÉS VÉRMINTA VETÉS ÉS ELEMZÉS Az ágyéki CSF-mintákat szabványosított protokoll szerint gyűjtik, és követik az Alzheimer-szövetség CSF biomarkerekre vonatkozó folyamatábráját. Röviden, a lumbálpunkciót 9-12 óra között kell elvégezni. 20-30 ml CSF-et alacsony kötésű polipropilén csövekbe gyűjtünk, amelyeket 5-20 percig jégen tárolunk, amíg a CSF-mintákat centrifugáljuk (2000g, +4°C, 10 perc). Ezt követően a CSF-et kb. 1 ml-es alikvotokban kis kötőképességű polipropilén csövekbe osztják, majd -80 °C-on tárolják a tételelemzésig.

A plazmavételt a lumbálpunkcióval egyidőben végzik. A vért olyan csövekbe veszik, amelyek véralvadásgátlóként EDTA-t (5 x 6 ml-es csövek) vagy lítium-heparint (3 x 3 ml-es csövek) tartalmaznak. Centrifugálás (2000g, +4°C, 10 perc) után a plazmamintákat polipropilén csövekbe osztják, és -80°C-on tárolják a biokémiai elemzésekig. Ezenkívül EDTA-vért (2 x 6 ml) is veszünk a genetikai DNS-elemzésekhez.

MÁGNESES RESONANCIA KÉPZÉS A 3 Tesla MRI-t (Siemens Prisma) minden vizsgálati kohorszban elvégzik. Mágneses rezonancia képalkotási (MRI) technikák széles skáláját fogják alkalmazni a regionális agytérfogat (háromdimenziós mágnesezéssel előkészített gyors felvétel gradiens visszhanggal (3D MPRAGE)), az anyagcsere (MR spektroszkópia (MRS)), a szerkezeti és funkcionális kapcsolódási képességek vizsgálatára. különböző agyi régiók (diffúziós tenzoros képalkotás (DTI) és funkcionális MRI (fMRI)), regionális véráramlás (arteriális spin-jelölés (ASL)), vaslerakódás (érzékenységgel súlyozott képalkotás (SWI)) és a kisérbetegség jelenléte ( MPRAGE, SWI és folyadékgyengített inverziós helyreállítás (FLAIR)). A protokoll végrehajtása körülbelül 60 percet vesz igénybe. Nem használnak kontrasztfokozó szert.

KEDVEZMÉNYKÉPZÉS

Tau PET. A tau aggregátumok PET-leképezését az összes bevont kohorszban elvégzik az alapvonalon. Ebben a tanulmányban a Tau PET képalkotást a Hoffmann-La Roche által kifejlesztett 18F-RO6958948 segítségével végezzük, amely ennek a PET-ligandumnak a prekurzora lesz. Ez a tau PET képalkotó ágensről kimutatták, hogy a kontrollokhoz képest pontosan észleli a tau patológiát AD-es esetekben. A 18F-RO6958948 intravénás injekciója után körülbelül 60 perccel 20-30 perces PET-vizsgálatot végzünk. Megvizsgálják a vizsgálat hatását a klinikai diagnosztikai pontosságra és a betegellátásra. A 18F-RO6958948 Svédországban még nem hagyták jóvá a rutin klinikai gyakorlatban való felhasználását, és csak kutatási vizsgálatokban használható, mint amilyen a jelen tanulmány is.

Amiloid PET. Az Aβ aggregátumok (beleértve a 18F-flutemetamol PET-et is) PET képalkotását engedélyezték a rutin klinikai gyakorlatban Svédországban. Ebben a vizsgálatban a 18F-flutemetamol PET-et csak nem demenciás esetekben végezzük. Demenciás esetekben a CSF Aβ elegendő az agyi amiloid patológia jelenlétének vagy hiányának meghatározásához. A kognitívan egészséges esetekben, valamint az SCD-ben vagy MCI-ben szenvedő betegeknél azonban az amyloid patológia agyban történő terjedésének nyomon követése az AD preklinikai stádiumaiban, valamint a tau-patológiával való térbeli kapcsolat nyomon követése érdekelt. Ezért ezekben a csoportokban az amiloid PET-et a klinikai rutin eljárások szerint kell elvégezni a CSF Aβ mérése mellett. Ebben a vizsgálatban az amiloid PET-et 18F-flutemetamollal végezzük. A GE Healthcare biztosítja a 18F-flutemetamol prekurzorát. A 18F-flutemetamol injekció beadása után 90-110 perccel 20 perces vizsgálatot végeznek.

FDOPA PET Az FDOPA PET-et gyakran használják parkinsonizmusban szenvedő betegek klinikai rutinvizsgálatának részeként a diagnózis megerősítésére. Itt a DaTSCAN-t a klinikai rutin eljárásoknak megfelelően végzik el PD, PDD, DLB, MSA, PSP és CBD esetekben a klinikai diagnózis megerősítésére, ha azt a klinikai rutin gyakorlatban nem végezték el a kiindulási vizittől számított egy éven belül.