Švédská studie BioFINDER 2 (BioFINDER2)

OBECNÉ CÍLE:

1. Vyvinout metody pro včasnou a přesnou diagnostiku různých poruch demence. To je důležité nejen pro klinickou diagnostiku, ale také pro výběr pacientů do klinických studií. Vzhledem k tomu, že demence je u starších lidí velmi častá, ale často je špatně diagnostikována, musíme vyvinout minimálně invazivní, spolehlivé a cenově dostupné biomarkery pro použití v prostředí primární péče. To by mohlo zahrnovat biomarkery založené na krvi, které by mohly být použity k identifikaci pacientů s vysokým rizikem neurodegenerativního onemocnění. Naším cílem je také vyvinout nové diagnostické algoritmy s využitím pokročilých zobrazovacích technik a biomarkerů mozkomíšního moku (CSF) k diagnostice pacientů před zjevnými symptomy (kdy je mozková dysfunkce stále omezená a potenciálně reverzibilní), abychom identifikovali jedince s vyšší pravděpodobností odpovědi na nové onemocnění- modifikující terapie.
2. Vyvinout biomarkery a zobrazovací techniky pro sledování časných účinků nových terapií modifikujících onemocnění. Jsou zapotřebí metody, které mohou spolehlivě detekovat relevantní změny v obratu Aβ, tau a α-synukleinu. V této studii bude jedním zaměřením studovat roční změny v retenci Tau PET ligandů během prodromálních i demenčních stádií AD. Dále potřebujeme biomarkery, které detekují intenzitu probíhající synaptické/neuronální degenerace. Relevantní mohou být také zobrazovací metody odhalující funkční a strukturální integritu různých mozkových sítí.
3. Prozkoumejte heterogenitu demence a parkinsonských poruch, abyste pomohli při vývoji nové klasifikace chorob založené na patologii. Současné diagnostické postupy jsou založeny na symptomatologii. Nicméně onemocnění (např. Alzheimerova a Parkinsonova choroba) jsou heterogenní s ohledem na klinické rysy a základní patologie. Kromě toho existuje také významné překrývání mezi nemocemi. Dnešní klinická diagnostická kritéria založená na symptomech jsou tedy pravděpodobně příliš hrubá na to, aby poskytla etiologicky smysluplnou klasifikaci pacientů. Budeme proto pracovat na klasifikaci onemocnění na základě patologie s použitím biomarkerů in vivo, které odrážejí základní mozkové patologie, např. Ap nebo tau. To bude užitečné zejména pro vývoj nových terapií modifikujících onemocnění, které jsou zaměřeny na specifické mozkové patologie.
4. Definujte časový vývoj patologií ve fázích premence Alzheimerovy choroby. Jedním z posunů paradigmatu poslední dekády v neurovědě bylo zjištění, že AD a pravděpodobně i další neurodegenerativní onemocnění začíná prodlouženou fází premence. AD dokonce začíná asymptomatickou fází, kdy je přítomna mozková patologie bez klinických příznaků. Je jasné, že potřebujeme lépe porozumět časové posloupnosti patologických událostí u těchto poruch, abychom byli schopni vybrat optimální stádia onemocnění pro intervence v klinických studiích s různými terapiemi modifikujícími onemocnění zaměřenými na specifické patologie.
5. Zkoumat základní mechanismy onemocnění u lidí s demencí s cílem nalézt nové relevantní cíle pro léky. Objev léků s použitím aktuálně dostupných buněčných a zvířecích modelů se nepřenesl do lidského výzkumu, jak naznačovaly neúspěšné studie fáze II a III. Existuje několik možných příčin těchto selhání. Za prvé, je možné, že předchozí studie se mohly zaměřit na špatné cíle léků, protože nálezy z buněčných a zvířecích modelů demence nemusely přesně zachytit základní aspekty mechanismů onemocnění u lidí. BioFINDER2 bude translační studie, kde se pokusíme překlenout mezeru ve znalostech mezi studiemi buněk/zvířat a studiemi na lidech pomocí biomarkerů, které odrážejí biologické mechanismy, které lze studovat napříč modelovými systémy. Za druhé, dalším důvodem neúspěšných studií může být to, že zahrnovaly pacienty v příliš pokročilých stádiích onemocnění na to, aby léčba byla účinná, nebo že částečně zahrnovaly pacienty s nespecifickými chorobami, protože nepoužívali metody založené na biomarkerech pro zařazení účastníků. BioFINDER2 bude informovat o návrhu budoucích klinických studií tím, že poskytne podrobné údaje o kognitivních a funkčních změnách v průběhu času u lidí s dobře definovanými biomarkery charakterizovanými mozkovými patologiemi.

STUDIJNÍ PLÁN Abychom dosáhli výše uvedených cílů, zahrnujeme dobře charakterizované a klinicky relevantní populace pacientů s demencí a/nebo parkinsonskými příznaky a zdravé jedince. Aplikujeme několik nejmodernějších metodologií s cílem vyvinout nové techniky zobrazování mozku, nové biomarkery v krvi a mozkomíšním moku a také nové metody hodnocení důležitých klinických příznaků.

KOGNITIVNÍ TESTOVÁNÍ Pozornost a exekutivní funkce budou hodnoceny pomocí testu tvorby stop A a B (TMT), testu symbolových číslic (SDMT) a rychlého testu kognitivní rychlosti (AQT). Vizuální prostorová schopnost bude měřena dvěma dílčími testy z baterie Visual Objects and Space Perception (VOSP), neúplných písmen a analýzy krychle. Paměť bude hodnocena testem volného a cued selektivního připomenutí (FCSRT) v kohortách A a B. Bude doplněn 10slovným testem zpožděného vyvolání od ADAS-cog, včetně rozpoznávací části. Verbální schopnosti budou hodnoceny pomocí testů plynulosti na zvířatech a písmene S a zkrácené verze Boston Naming Test o 15 položkách. Globální kognice bude posouzena Mini-Mental State Examination (MMSE). V kohortě A a B bude také provedena počítačová kognitivní baterie zaměřená na paměť a pozornost.

POSOUZENÍ PŘÍZNAKŮ, FUNKČNÍCH SCHOPNOSTÍ A GLOBÁLNÍ FUNKCE Kognitivní symptomy. Všechny subjekty budou hodnotit svou paměť a pozornost/výkonnou funkci ve vztahu k ostatním ve stejném věku podle Brief Anosognosia Scale (BAS). Také jsme přidali podobné otázky, abychom pokryli další kognitivní domény. Tyto otázky byly ověřeny na základě neuropsychologického testování, ale existují údaje, které naznačují, že kognitivní potíže, které si sami uvedli, jsou platné pouze v menší míře kognitivní poruchy. Pro posouzení širšího spektra kognitivních potíží bude subjektům výzkumu poskytnut dotazník Subjective Cognitive Decline (SCD-q). Subjekty z kohort C, D a E budou hodnoceny pomocí dotazníku kognitivní poruchy (CIMP-QUEST; vyplněný informátorem).

Funkční schopnost. To bude vyhodnoceno pomocí dotazníku funkčních činností (FAQ) založeného na informátorech nebo amsterdamské škály IADL, oba se zaměřují na instrumentální činnosti každodenního života (IADL), o nichž je známo, že jsou ovlivněny v raném stádiu kognitivního poklesu.

Globální funkce. Globální kognitivní stav bude hodnocen pomocí součtu krabicového skóre ze stupnice klinického hodnocení demence (CDR) a globální stupnice zhoršení (GDS).

Behaviorální a psychologické symptomy u demence (BPSD). BPSD bude posuzována klinickými lékaři pomocí stupnice Neuropsychiatric Inventory - Clinician rating scale (NPI-C), kterou vyvinul Jeffrey Cummings. Nálada a úzkost budou dále hodnoceny pomocí škály Hospital Anxiety and Depression scale (HADS). Frontální inventarizace chování (FBI) bude provedena v podmínkách souvisejících s FTD.

Kvalita života (QoL). Celkový zdravotní stav bude hodnocen subjekty pomocí EQ-5D od Euro-QoL. U dementních pacientů to bude také hodnotit informátor, manžel nebo blízký příbuzný.

Spát. Přítomnost poruchy chování ve spánku REM bude hodnocena jedinou ověřenou složenou otázkou odvozenou z dotazníku Mayo Sleep Questionnaire. Kvalita spánku je hodnocena pomocí spánkové škály z Medical Outcome Study (MOS).

Kognitivní rezerva. Premorbidní kognitivní a kognitivní rezerva je aproximována z dotazníku Cognitive Reserve Index (CRI-q; podpoložky „Vzdělávání“ a „Pracovní aktivita“, nikoli „Volný čas“).

ODBĚR A ANALÝZY ODBĚRU MOZKU (CSF) A KRVE Vzorky likvoru bederní oblasti budou odebírány podle standardizovaného protokolu a budou se řídit principy vývojového diagramu Alzheimer's Association pro biomarkery CSF. Stručně řečeno, lumbální punkce bude provedena mezi 9-12 hodinou. 20-30 ml CSF se odebere do polypropylenových zkumavek Low Binding, které se skladují na ledu po dobu 5-20 minut, dokud nebudou vzorky CSF odstředěny (2000 g, +4 °C, 10 minut). Poté bude CSF rozdělen na alikvoty v přibližně 1 ml částech do polypropylenových zkumavek s nízkou vazbou a následuje skladování při -80 °C až do analýzy šarží.

Odběr plazmy bude proveden při stejné návštěvě jako lumbální punkce. Krev bude odebrána do zkumavek obsahujících buď EDTA (5 x 6 ml zkumavky) nebo lithiový heparin (3 x 3 ml zkumavky) jako antikoagulant. Po centrifugaci (2000 g, +4°C, 10 min) budou vzorky plazmy rozděleny do alikvotů do polypropylenových zkumavek a skladovány při -80°C až do biochemických analýz. Dále bude také získána krev EDTA (2 x 6 ml) pro genetické analýzy DNA.

MAGNETICKÉ REZONANČNÍ ZOBRAZENÍ 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) bude provedeno ve všech studijních kohortách. Ke studiu regionálního objemu mozku (trojrozměrná magnetizace připravená rychlá akvizice s gradientním echem (3D MPRAGE)), metabolismu (MR spektroskopie (MRS)), strukturální a funkční konektivity bude použita široká škála technik magnetické rezonance (MRI). různých oblastí mozku (difuzní tensor imaging (DTI) a funkční MRI (fMRI)), regionální průtok krve (arterial spin labeling (ASL)), ukládání železa (susceptibility-weighted imaging (SWI)) a přítomnost onemocnění malých cév ( MPRAGE, SWI a kapalinou atenuované inverzní zotavení (FLAIR)). Provedení protokolu bude trvat přibližně 60 minut. Nebude použito žádné činidlo zvyšující kontrast.

PET IMAGING

Tau PET. PET zobrazení agregátů tau bude provedeno ve všech zahrnutých kohortách na začátku. V této studii bude zobrazování Tau PET prováděno pomocí 18F-RO6958948 vyvinutého Hoffmann-La Roche, který poskytne prekurzor pro tento PET ligand. Ukázalo se, že toto zobrazovací činidlo tau PET přesně detekuje patologii tau v případech s AD ve srovnání s kontrolami. Provedeme 20-30minutový PET sken přibližně 60 minut po intravenózní injekci 18F-RO6958948. Bude zkoumán dopad vyšetřování na přesnost klinické diagnostiky a péči o pacienta. 18F-RO6958948 dosud nebyl schválen pro použití v klinické rutinní praxi ve Švédsku a může být použit pouze ve výzkumných studiích, jako je tato studie.

Amyloid PET. PET zobrazování agregátů Ap (včetně 18F-flutemetamol PET) bylo schváleno pro použití v klinické rutinní praxi ve Švédsku. V této studii bude 18F-flutemetamol PET prováděn pouze u nedementních případů. V případech s demencí bude Aβ v mozkomíšním moku stačit k určení přítomnosti nebo nepřítomnosti mozkové amyloidní patologie. Nicméně u kognitivně zdravých případů au pacientů s SCD nebo MCI nás zajímá sledování šíření amyloidní patologie v mozku během preklinických stádií AD a prostorový vztah k patologii tau. Amyloidní PET se proto bude provádět podle klinických rutinních postupů kromě měření Ap v CSF v těchto skupinách. V této studii bude amyloidní PET prováděna pomocí 18F-flutemetamolu. GE Healthcare poskytne prekurzor pro 18F-flutemetamol. 20minutový sken bude proveden mezi 90-110 minutami po injekci 18F-flutemetamolu.

FDOPA PET FDOPA PET se často používá jako součást klinických rutinních vyšetření pacientů s parkinsonismem k potvrzení diagnózy. Zde bude DaTSCAN proveden podle klinických rutinních postupů v případech PD, PDD, DLB, MSA, PSP a CBD k potvrzení klinické diagnózy, pokud nebyl proveden v klinické rutinní praxi do jednoho roku od základní návštěvy.