De Zweedse BioFINDER 2-studie (BioFINDER2)

ALGEMENE DOELSTELLINGEN:

1. Methoden ontwikkelen voor een vroege en nauwkeurige diagnose van verschillende dementiestoornissen. Dit is niet alleen belangrijk voor de klinische diagnostische opwerking, maar ook voor de selectie van patiënten voor klinische onderzoeken. Omdat dementie veel voorkomt bij ouderen, maar vaak verkeerd wordt gediagnosticeerd, moeten we minimaal invasieve, betrouwbare en betaalbare biomarkers ontwikkelen voor gebruik in de eerstelijnszorg. Dit kunnen op bloed gebaseerde biomarkers zijn die kunnen worden gebruikt om patiënten met een hoog risico op een neurodegeneratieve ziekte te identificeren. We streven er ook naar om nieuwe diagnostische algoritmen te ontwikkelen met behulp van geavanceerde beeldvormingstechnieken en biomarkers voor cerebrospinale vloeistof (CSF) om patiënten te diagnosticeren voorafgaand aan openlijke symptomen (wanneer de hersenfunctie nog steeds beperkt en mogelijk omkeerbaar is) om individuen te identificeren die waarschijnlijker reageren op nieuwe ziekte- therapieën aanpassen.
2. Ontwikkel biomarkers en beeldvormingstechnieken om vroege effecten van nieuwe ziektemodificerende therapieën te monitoren. Er zijn methoden nodig die op betrouwbare wijze relevante veranderingen in de omzet van Aβ, tau en α-synucleïne kunnen detecteren. In de huidige studie zal één focus zijn om de jaarlijkse verandering in de retentie van Tau PET-liganden te bestuderen tijdens zowel de prodromale als de dementiefase van AD. Verder hebben we biomarkers nodig die de intensiteit van aanhoudende synaptische/neuronale degeneratie detecteren. Beeldvormingsmethoden die de functionele en structurele integriteit van verschillende hersennetwerken onthullen, kunnen ook relevant zijn.
3. Onderzoek de heterogeniteit van dementie en parkinson-aandoeningen om te helpen bij de ontwikkeling van een nieuwe op pathologie gebaseerde ziekteclassificatie. Het huidige diagnostisch onderzoek is gebaseerd op symptomatologie. Echter, de ziekten (bijv. ziekte van Alzheimer en Parkinson) zijn heterogeen met betrekking tot klinische kenmerken en onderliggende pathologieën. Bovendien is er ook een aanzienlijke overlap tussen de ziekten. Daarom zijn de huidige op symptomen gebaseerde klinische diagnostische criteria waarschijnlijk te grof om een ​​etiologisch zinvolle classificatie van patiënten te geven. We zullen daarom werken aan een op pathologie gebaseerde ziekteclassificatie, met behulp van in vivo biomarkers die de onderliggende hersenpathologieën weerspiegelen, b.v. Ap of tau. Dit zal vooral nuttig zijn voor de ontwikkeling van nieuwe ziektemodificerende therapieën, die gericht zijn op specifieke hersenpathologieën.
4. De temporele evolutie van pathologieën in de predementiefasen van de ziekte van Alzheimer definiëren. Een van de paradigmaverschuivingen van de afgelopen tien jaar in de neurowetenschap was het besef dat AD, en waarschijnlijk ook andere neurodegeneratieve ziekten, beginnen met een langdurige predementiefase. AD begint zelfs met een asymptomatische fase, wanneer hersenpathologie aanwezig is zonder klinische symptomen. Het is duidelijk geworden dat we de temporele volgorde van pathologische gebeurtenissen bij deze aandoeningen beter moeten begrijpen om de optimale ziektestadia te kunnen selecteren voor interventies in klinische onderzoeken met verschillende ziektemodificerende therapieën gericht op specifieke pathologieën.
5. Onderzoek naar de onderliggende ziektemechanismen van dementiestoornissen bij mensen met als doel nieuwe relevante medicijndoelen te vinden. Geneesmiddelenontdekking met behulp van de momenteel beschikbare cel- en diermodellen, heeft zich niet vertaald naar menselijk onderzoek, zoals blijkt uit mislukte fase II- en III-onderzoeken. Er zijn verschillende mogelijke redenen voor deze mislukkingen. Ten eerste is het mogelijk dat eerdere onderzoeken zich op de verkeerde medicijndoelen hebben gericht, omdat bevindingen van cel- en diermodellen van dementie de essentiële aspecten van de ziektemechanismen bij mensen mogelijk niet nauwkeurig hebben vastgelegd. BioFINDER2 zal een translationele studie zijn waarin we zullen proberen de kenniskloof tussen cel-/dierstudies en studies bij mensen te overbruggen, door biomarkers te gebruiken die biologische mechanismen weerspiegelen die in verschillende modelsystemen kunnen worden bestudeerd. Ten tweede kan een andere reden voor de mislukte onderzoeken zijn dat ze patiënten includeerden in een te ver gevorderd ziektestadium om de behandelingen effectief te laten zijn, of dat ze gedeeltelijk patiënten met niet-specifieke ziekten includeerden, aangezien ze geen op biomarkers gebaseerde methoden gebruikten voor de inclusie van deelnemers. BioFINDER2 zal informatie geven over het ontwerp van toekomstige klinische onderzoeken door gedetailleerde gegevens te verstrekken over cognitieve en functionele veranderingen in de loop van de tijd bij mensen met goed gedefinieerde door biomarkers gekarakteriseerde hersenpathologieën.

STUDIEPLAN Om de bovenstaande doelstellingen te bereiken, betrekken we goed gekarakteriseerde en klinisch relevante populaties van patiënten met dementie en/of parkinsonsymptomen en gezonde individuen. We passen verschillende state-of-the-art methodologieën toe om nieuwe hersenbeeldvormingstechnieken, nieuwe biomarkers in bloed en CSF te ontwikkelen, evenals nieuwe methoden om belangrijke klinische symptomen te beoordelen.

COGNITIEVE TESTEN Aandacht en executieve functie worden beoordeeld met de Trail Making Test A en B (TMT), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) en A Quick Test of cognitieve speed (AQT). Visuospatiaal vermogen zal worden gemeten door twee subtests van de Visual Objects and Space Perception (VOSP) -batterij, onvolledige letters en kubusanalyse. Het geheugen wordt beoordeeld met de Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) in cohort A en B. Het wordt aangevuld met de 10-woorden vertraagde recall-test van ADAS-cog, inclusief een herkenningsgedeelte. Verbale vaardigheid zal worden geëvalueerd met de dier- en letter S-vloeiendheidstests en de 15-item korte versie van de Boston Naming Test. Globale cognitie wordt beoordeeld met het Mini-Mental State Examination (MMSE). In cohort A en B wordt ook een computergestuurde cognitieve batterij uitgevoerd, gericht op geheugen en aandacht.

BEOORDELINGEN VAN SYMPTOMEN, FUNCTIONELE VERMOGENS EN GLOBALE FUNCTIE Cognitieve symptomen. Alle proefpersonen beoordelen zijn of haar geheugen en aandacht/executieve functie in relatie tot anderen van dezelfde leeftijd volgens de Brief Anosognosia Scale (BAS). We hebben ook gelijkaardige vragen toegevoegd om de andere cognitieve domeinen te behandelen. Deze vragen zijn gevalideerd aan de hand van neuropsychologische tests, maar er zijn gegevens die aangeven dat zelfgerapporteerde cognitieve klachten alleen geldig zijn bij een mindere mate van cognitieve stoornissen. Om een ​​breder scala aan cognitieve klachten te beoordelen, zal de Subjective Cognitive Decline Questionnaire (SCD-q) worden afgenomen bij de proefpersonen. Proefpersonen uit cohorten C, D en E zullen worden beoordeeld met een vragenlijst voor cognitieve stoornissen (CIMP-QUEST; ingevuld door een informant).

Functioneel vermogen. Dit wordt geëvalueerd met de informant-based Functional Activities Questionnaire (FAQ) of de Amsterdamse IADL-schaal, beide gericht op instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (IADL) waarvan bekend is dat ze vroeg in de cognitieve achteruitgang worden aangetast.

Globale functie. De globale cognitieve status zal worden geëvalueerd met behulp van de som van de boxenscore van de Clinical Dementia Rating-schaal (CDR) en de globale verslechteringsschaal (GDS).

Gedrags- en psychische symptomen bij dementie (BPSD). BPSD zal worden beoordeeld door clinici met behulp van de Neuropsychiatric Inventory - Clinician rating scale (NPI-C), ontwikkeld door Jeffrey Cummings. Stemming en angst worden verder beoordeeld met de Hospital Anxiety and Depression scale (HADS). Frontal Behavioral Inventory (FBI) zal worden gedaan in FTD-gerelateerde omstandigheden.

Kwaliteit van leven (KvL). De algehele gezondheidsstatus wordt beoordeeld door de proefpersonen met behulp van de EQ-5D van Euro-QoL. Bij dementerende patiënten wordt dit ook beoordeeld door een informant, partner of naast familielid.

Slaap. De aanwezigheid van een REM-slaapgedragsstoornis zal worden geëvalueerd met een enkele gevalideerde samengestelde vraag die is afgeleid van de Mayo Sleep Questionnaire. De slaapkwaliteit wordt beoordeeld met de Sleep Scale van de Medical Outcome Study (MOS).

Cognitieve reserve. Premorbide cognitie en cognitieve reserve worden geschat op basis van de Cognitive Reserve Index-vragenlijst (CRI-q; subitems "Onderwijs" en "Werkactiviteit", niet "Vrije tijd").

CEREBROSPINALE VLOEISTOF (CSF) EN BLOEDBEMONSTERING EN ANALYSES Lumbale CSF-monsters zullen worden verzameld volgens een gestandaardiseerd protocol en zullen de principes van de Alzheimer's Association Flow Chart voor CSF-biomarkers volgen. Kortom, de lumbaalpunctie vindt plaats tussen 9-12 uur. Er wordt 20-30 ml CSF verzameld in polypropyleen buisjes met lage binding, die 5-20 minuten op ijs worden bewaard totdat de CSF-monsters worden gecentrifugeerd (2000 g, +4°C, 10 min). Daarna wordt de CSF verdeeld in porties van ca. 1 ml in buisjes van polypropyleen met lage binding, gevolgd door opslag bij -80°C tot batchanalyse.

Plasma-afname vindt plaats tijdens hetzelfde bezoek als de lumbaalpunctie. Bloed zal worden afgenomen in buisjes die EDTA (5 x 6 ml buisjes) of lithiumheparine (3 x 3 ml buisjes) als antistollingsmiddel bevatten. Na centrifugatie (2000g, +4°C, 10 min), zullen de plasmamonsters verdeeld worden in polypropyleen buisjes en opgeslagen bij -80°C in afwachting van biochemische analyses. Verder zal er ook EDTA-bloed (2 x 6 ml) afgenomen worden voor genetisch DNA-onderzoek.

MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDING 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) zal worden gedaan in alle studiecohorten. Een breed scala aan magnetische resonantiebeeldvormingstechnieken (MRI) zal worden gebruikt om regionaal hersenvolume (driedimensionale magnetisatie-voorbereide snelle acquisitie met gradiënt-echo (3D MPRAGE)), metabolisme (MR-spectroscopie (MRS)), structurele en functionele connectiviteit te bestuderen. van verschillende hersengebieden (diffusion tensor imaging (DTI) en functionele MRI (fMRI)), regionale doorbloeding (arterial spin labeling (ASL)), ijzerafzetting (susceptibility-weighted imaging (SWI)) en de aanwezigheid van kleine vatziekte ( MPRAGE, SWI en vloeistofverzwakt inversieherstel (FLAIR)). Het protocol duurt ongeveer 60 minuten om uit te voeren. Er wordt geen contrastverhogend middel gebruikt.

HUISDIEREN BEELD

Tau PET. PET-beeldvorming van tau-aggregaten zal worden uitgevoerd in alle opgenomen cohorten bij baseline. In de huidige studie zal Tau PET-beeldvorming worden uitgevoerd met behulp van 18F-RO6958948, ontwikkeld door Hoffmann-La Roche, dat de voorloper zal zijn voor dit PET-ligand. Van dit tau PET-beeldvormingsmiddel is aangetoond dat het nauwkeurig tau-pathologie detecteert in gevallen met AD in vergelijking met controles. We zullen een PET-scan van 20-30 minuten uitvoeren, ongeveer 60 minuten na intraveneuze injectie van 18F-RO6958948. De impact van het onderzoek op de klinische diagnostische accuratesse en patiëntenzorg zal worden onderzocht. 18F-RO6958948 is nog niet goedgekeurd voor gebruik in de klinische routinepraktijk in Zweden en kan alleen worden gebruikt in onderzoeksstudies, zoals de huidige studie.

Amyloïde PET. PET-beeldvorming van Aβ-aggregaten (inclusief 18F-flutemetamol PET) is goedgekeurd voor gebruik in de klinische routinepraktijk in Zweden. In de huidige studie zal 18F-flutemetamol PET alleen in niet-demente gevallen worden gedaan. In de gevallen met dementie zal CSF Aβ voldoende zijn om de aanwezigheid of afwezigheid van amyloïde pathologie in de hersenen te bepalen. In de cognitief gezonde gevallen en bij de patiënten met SCD of MCI zijn we echter geïnteresseerd in het volgen van de verspreiding van amyloïde pathologie door de hersenen tijdens de preklinische stadia van AD en de ruimtelijke relatie met tau-pathologie. Daarom zal Amyloid PET worden uitgevoerd volgens klinische routineprocedures naast CSF Aβ-metingen in deze groepen. In de huidige studie zal Amyloid PET worden uitgevoerd met behulp van 18F-flutemetamol. GE Healthcare zal de voorloper leveren voor 18F-flutemetamol. Tussen 90 en 110 minuten na injectie van 18F-flutemetamol wordt een scan van 20 minuten uitgevoerd.

FDOPA PET FDOPA PET wordt vaak gebruikt als onderdeel van klinische routineonderzoeken van patiënten met parkinsonisme om de diagnose te bevestigen. Hier zal DaTSCAN worden uitgevoerd volgens klinische routineprocedures in gevallen met PD, PDD, DLB, MSA, PSP en CBD om de klinische diagnose te bevestigen als dit niet binnen een jaar na het basisbezoek in de klinische routinepraktijk is gedaan.