Den svenska BioFINDER 2-studien (BioFINDER2)

ALLMÄNNA MÅL:

1. Utveckla metoder för tidig och korrekt diagnos av olika demenssjukdomar. Detta är viktigt inte bara för den kliniska diagnostiska upparbetningen, utan också för urvalet av patienter till kliniska prövningar. Eftersom demens är mycket vanligt bland äldre, men ofta feldiagnostiserat, måste vi utveckla minimalt invasiva, pålitliga och prisvärda biomarkörer för användning i en primärvårdsmiljö. Detta kan inkludera blodbaserade biomarkörer som kan användas för att identifiera patienter med hög risk för en neurodegenerativ sjukdom. Vi siktar också på att utveckla nya diagnostiska algoritmer med hjälp av avancerade avbildningstekniker och biomarkörer för cerebrospinalvätska (CSF) för att diagnostisera patienter före uppenbara symtom (när hjärndysfunktion fortfarande är begränsad och potentiellt reversibel) för att identifiera individer som är mer benägna att svara på ny sjukdom. modifiering av terapier.
2. Utveckla biomarkörer och avbildningstekniker för att övervaka tidiga effekter av nya sjukdomsmodifierande terapier. Det behövs metoder som på ett tillförlitligt sätt kan detektera relevanta förändringar i omsättningen av Aβ, tau och α-synuklein. I denna studie kommer ett fokus att vara att studera den årliga förändringen i retentionen av Tau PET-ligander under både prodromala och demensstadier av AD. Vidare behöver vi biomarkörer som upptäcker intensiteten av pågående synaptisk/neuronal degeneration. Avbildningsmetoder som avslöjar den funktionella och strukturella integriteten hos olika hjärnnätverk kan också vara relevanta.
3. Undersöka heterogeniteten hos demens och parkinsonsjukdomar för att hjälpa till med utvecklingen av en ny patologibaserad sjukdomsklassificering. Nuvarande diagnostisk upparbetning baseras på symptomatologi. Men sjukdomarna (t.ex. Alzheimers och Parkinsons sjukdomar) är heterogena med avseende på kliniska egenskaper och underliggande patologier. Dessutom finns det också en betydande överlappning mellan sjukdomarna. Därför är dagens symptombaserade kliniska diagnostiska kriterier sannolikt för grova för att ge en etiologiskt meningsfull klassificering av patienter. Vi kommer därför att arbeta mot en patologibaserad sjukdomsklassificering, med hjälp av in vivo biomarkörer som speglar de underliggande hjärnpatologierna, t.ex. Aβ eller tau. Detta kommer att vara särskilt användbart för utvecklingen av nya sjukdomsmodifierande terapier, som är inriktade på specifika hjärnpatologier.
4. Definiera den tidsmässiga utvecklingen av patologier i predemensfaserna av Alzheimers sjukdom. Ett av det senaste decenniets paradigmskiften inom neurovetenskap har varit insikten att AD, och sannolikt även andra neurodegenerativa sjukdomar, börjar med en förlängd predemensfas. AD börjar till och med med en asymtomatisk fas, när hjärnpatologi är närvarande i frånvaro av kliniska symtom. Det har blivit tydligt att vi behöver bättre förstå den tidsmässiga sekvensen av patologiska händelser i dessa sjukdomar för att kunna välja de optimala sjukdomsstadierna för interventioner i kliniska prövningar med olika sjukdomsmodifierande terapier riktade mot specifika patologier.
5. Undersöka de underliggande sjukdomsmekanismerna för demenssjukdomar hos människor i syfte att hitta nya relevanta läkemedelsmål. Läkemedelsupptäckten med hjälp av de för närvarande tillgängliga cell- och djurmodellerna har inte översatts till mänsklig forskning, vilket indikeras av misslyckade fas II- och III-studier. Det finns flera möjliga orsaker till dessa misslyckanden. För det första är det möjligt att tidigare försök kan ha fokuserat på fel läkemedelsmål, eftersom fynd från cell- och djurmodeller av demenssjukdomar kanske inte exakt har fångat väsentliga aspekter av sjukdomsmekanismerna hos människor. BioFINDER2 kommer att vara en translationell studie där vi kommer att försöka överbrygga kunskapsgapet mellan cell-/djurstudier och studier på människor, genom att använda biomarkörer som speglar biologiska mekanismer som kan studeras över modellsystem. För det andra kan en annan orsak till de misslyckade prövningarna vara att de inkluderade patienter i för långt framskridna sjukdomsstadier för att behandlingarna skulle vara effektiva, eller att de delvis inkluderade patienter med ospecifika sjukdomar, eftersom de inte använde biomarkörbaserade metoder för inkludering av deltagare. BioFINDER2 kommer att informera om utformningen av framtida kliniska prövningar genom att tillhandahålla detaljerade data om kognitiva och funktionella förändringar över tid hos personer med väldefinierade biomarkörkarakteriserade hjärnpatologier.

STUDIEPLAN För att nå målen ovan inkluderar vi välkarakteriserade och kliniskt relevanta populationer av patienter med demens och/eller parkinsonsymptom och friska individer. Vi tillämpar flera toppmoderna metoder för att utveckla nya hjärnavbildningstekniker, nya biomarkörer i blod och CSF samt nya metoder för att bedöma viktiga kliniska symtom.

KOGNITIV TESTNING Uppmärksamhet och verkställande funktion kommer att bedömas med Trail Making Test A och B (TMT), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) och A Quick Test of kognitiv hastighet (AQT). Visuospatial förmåga kommer att mätas med två deltester från Visual Objects and Space Perception (VOSP) batteriet, ofullständiga bokstäver och kubanalys. Minnet kommer att bedömas med Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) i kohorter A och B. Det kommer att kompletteras med det 10-ords fördröjda återkallelsetestet från ADAS-cog, inklusive en igenkänningsdel. Verbal förmåga kommer att utvärderas med djur- och bokstaven S flytande tester och 15-objekt kortversionen av Boston Naming Test. Global kognition kommer att bedömas med Mini-Mental State Examination (MMSE). I kohort A och B kommer även ett datoriserat kognitivt batteri med fokus på minne och uppmärksamhet att utföras.

BEDÖMNINGAR AV SYMPTOM, FUNKTIONELL FÖRMÅGA OCH GLOBAL FUNKTION Kognitiva symtom. Alla försökspersoner kommer att bedöma hans eller hennes minne och uppmärksamhet/exekutiv funktion i förhållande till andra i samma ålder enligt Brief Anosognosia Scale (BAS). Vi har också lagt till liknande frågor för att täcka de andra kognitiva domänerna. Dessa frågor har validerats mot neuropsykologiska tester, men det finns data som indikerar att självrapporterade kognitiva besvär endast är giltiga vid en mindre grad av kognitiv funktionsnedsättning. För att bedöma ett bredare spektrum av kognitiva besvär kommer frågeformuläret Subjective Cognitive Decline (SCD-q) att administreras till forskningspersonerna. Försökspersoner från kohorter C, D och E kommer att bedömas med frågeformulär för kognitiv funktionsnedsättning (CIMP-QUEST; ifylld av en informant).

Funktionsförmåga. Detta kommer att utvärderas med den informantbaserade Functional Activities Questionnaire (FAQ) eller Amsterdam IADL-skalan, båda fokuserar på instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (IADL) som är kända för att påverkas tidigt i kognitiv försämring.

Global funktion. Den globala kognitiva statusen kommer att utvärderas med hjälp av summan av boxpoäng från Clinical Dementia Rating scale (CDR) och global deterioration scale (GDS).

Beteendemässiga och psykologiska symtom vid demens (BPSD). BPSD kommer att bedömas av kliniker som använder Neuropsychiatric Inventory - Clinician rating scale (NPI-C) utvecklad av Jeffrey Cummings. Humör och ångest kommer att bedömas ytterligare med Hospital Anxiety and Depression-skalan (HADS). Frontal Behavioral Inventory (FBI) kommer att göras under FTD-relaterade förhållanden.

Livskvalitet (QoL). Det övergripande hälsotillståndet kommer att bedömas av försökspersonerna som använder EQ-5D från Euro-QoL. Hos dementa patienter kommer detta också att bedömas av en informatör, make eller nära anhörig.

Sova. Förekomsten av REM-sömnbeteendestörning kommer att utvärderas med en enda validerad sammansatt fråga härledd från Mayo Sleep Questionnaire. Sömnkvaliteten bedöms med sömnskalan från Medical Outcome Study (MOS).

Kognitiv reserv. Premorbid kognition och kognitiv reserv uppskattas från frågeformuläret Cognitive Reserve Index (CRI-q; underpunkter "Utbildning" och "Arbetsaktivitet", inte "Fritid").

CEREBROSPINAL VÄTSKA (CSF) OCH BLODPROVTAGNING OCH ANALYSER Lumbala CSF-prover kommer att samlas in enligt ett standardiserat protokoll och kommer att följa principerna i Alzheimers Association Flow Chart för CSF-biomarkörer. Kort sagt, lumbalpunktion kommer att göras mellan 9-12. 20-30 ml CSF kommer att samlas upp i lågbindande polypropenrör, som förvaras på is i 5-20 minuter tills CSF-proverna kommer att centrifugeras (2000g, +4°C, 10 min). Därefter kommer CSF att delas upp i portioner om ca 1 ml i lågbindande polypropenrör följt av förvaring vid -80°C fram till batchanalyser.

Plasmainsamling kommer att göras vid samma besök som lumbalpunktionen. Blod sugs upp i rör som innehåller antingen EDTA (5 x 6 ml rör) eller litiumheparin (3 x 3 ml rör) som antikoagulant. Efter centrifugering (2000g, +4°C, 10 min), kommer plasmaprover att alikvoteras i polypropenrör och förvaras vid -80°C i väntan på biokemiska analyser. Vidare kommer EDTA-blod (2 x 6 ml) också att erhållas för genetiska DNA-analyser.

MAGNETIC RESONANCE IMAGING 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) kommer att göras i alla studiekohorter. En mängd olika tekniker för magnetisk resonanstomografi (MRI) kommer att användas för att studera regional hjärnvolym (tredimensionell magnetiseringsförberedd snabb insamling med gradienteko (3D MPRAGE)), metabolism (MR-spektroskopi (MRS)), strukturell och funktionell anslutning. av olika hjärnregioner (diffusionstensoravbildning (DTI) och funktionell MRI (fMRI)), regionalt blodflöde (arteriell spinnmärkning (ASL)), järnavlagring (mottaglighetsviktad avbildning (SWI)) och förekomst av småkärlsjukdom ( MPRAGE, SWI och fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)). Protokollet tar cirka 60 minuter att utföra. Inget kontrasthöjande medel kommer att användas.

PET IMAGING

Tau PET. PET-avbildning av tau-aggregat kommer att göras i alla inkluderade kohorter vid baslinjen. I den aktuella studien kommer Tau PET-avbildning att utföras med 18F-RO6958948 utvecklad av Hoffmann-La Roche som kommer att tillhandahålla prekursorn för denna PET-ligand. Detta tau PET-avbildningsmedel har visat sig exakt detektera tau-patologi i fall med AD jämfört med kontroller. Vi kommer att utföra en 20-30 min PET-skanning cirka 60 minuter efter intravenös injektion av 18F-RO6958948. Utredningens inverkan på klinisk diagnostisk noggrannhet och patientvård kommer att undersökas. 18F-RO6958948 har ännu inte godkänts för användning i klinisk rutinpraxis i Sverige, och kan endast användas i forskningsstudier, såsom denna studie.

Amyloid PET. PET-avbildning av Aβ-aggregat (inklusive 18F-flutemetamol PET) har godkänts för användning i klinisk rutinpraxis i Sverige. I denna studie kommer 18F-flutemetamol PET endast att göras i icke-dementa fall. I fall med demens kommer CSF Aβ att vara tillräckligt för att fastställa närvaron eller frånvaron av hjärnamyloidpatologi. I de kognitivt friska fallen och hos patienterna med SCD eller MCI är vi dock intresserade av att följa spridningen av amyloidpatologi i hela hjärnan under de prekliniska stadierna av AD och det rumsliga förhållandet till tau-patologi. Därför kommer Amyloid PET att göras enligt kliniska rutinprocedurer utöver CSF Aβ-mätningar i dessa grupper. I denna studie kommer Amyloid PET att utföras med 18F-flutemetamol. GE Healthcare kommer att tillhandahålla prekursorn för 18F-flutemetamol. En 20 minuters skanning kommer att utföras mellan 90-110 minuter efter injektion av 18F-flutemetamol.

FDOPA PET FDOPA PET används ofta som en del av kliniska rutinundersökningar av patienter med parkinsonism för att bekräfta diagnosen. Här kommer DaTSCAN att göras enligt kliniska rutinprocedurer i fall med PD, PDD, DLB, MSA, PSP och CBD för att bekräfta den kliniska diagnosen om den inte har gjorts i klinisk rutinpraxis inom ett år från grundbesöket.