Ruotsalainen BioFINDER 2 -tutkimus (BioFINDER2)

YLEISET TAVOITTEET:

1. Kehittää menetelmiä erilaisten dementiasairauksien varhaiseen ja tarkkaan diagnosointiin. Tämä ei ole tärkeää vain kliinisen diagnostisen työn kannalta, vaan myös potilaiden valinnassa kliinisiin tutkimuksiin. Koska dementia on hyvin yleistä vanhuksilla, mutta se diagnosoidaan usein väärin, meidän on kehitettävä minimaalisesti invasiivisia, luotettavia ja edullisia biomarkkereita käytettäväksi perusterveydenhuollossa. Tämä voisi sisältää veripohjaisia ​​biomarkkereita, joita voitaisiin käyttää sellaisten potilaiden tunnistamiseen, joilla on suuri riski sairastua hermostoa rappeuttavaan sairauteen. Pyrimme myös kehittämään uusia diagnostisia algoritmeja käyttämällä kehittyneitä kuvantamistekniikoita ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) biomarkkereita potilaiden diagnosoimiseksi ennen ilmeisiä oireita (kun aivojen toimintahäiriö on edelleen rajallinen ja mahdollisesti palautuva), jotta voidaan tunnistaa henkilöt, jotka todennäköisemmin reagoivat uusiin sairauksiin. modifioivia hoitoja.
2. Kehittää biomarkkereita ja kuvantamistekniikoita uusien sairauksia modifioivien hoitojen varhaisten vaikutusten seuraamiseksi. Tarvitaan menetelmiä, joilla voidaan luotettavasti havaita merkitykselliset muutokset Ap:n, taun ja α-synukleiinin vaihtumisessa. Tässä tutkimuksessa yksi painopiste on Tau PET -ligandien retentiossa tapahtuvan vuotuisen muutoksen tutkiminen AD:n prodromaalisessa ja dementiavaiheessa. Lisäksi tarvitsemme biomarkkereita, jotka havaitsevat meneillään olevan synaptisen / neuronaalisen rappeutumisen voimakkuuden. Myös kuvantamismenetelmät, jotka paljastavat eri aivoverkostojen toiminnallisen ja rakenteellisen eheyden, voivat olla merkityksellisiä.
3. Tutki dementian ja parkinsonin tautien heterogeenisyyttä auttaaksesi kehittämään uutta patologiaan perustuvaa sairausluokitusta. Nykyinen diagnostinen työ perustuu oireisiin. Kuitenkin sairaudet (esim. Alzheimerin ja Parkinsonin taudit) ovat heterogeenisiä kliinisten piirteiden ja taustalla olevien patologioiden suhteen. Lisäksi sairauksien välillä on huomattavaa päällekkäisyyttä. Siksi tämän päivän oireisiin perustuvat kliiniset diagnostiset kriteerit ovat todennäköisesti liian karkeita tarjotakseen etiologisesti merkityksellistä potilaiden luokittelua. Pyrimme siis kohti patologiaan perustuvaa sairausluokitusta käyttämällä in vivo -biomarkkereita, jotka heijastavat taustalla olevia aivojen patologioita, mm. Aβ tai tau. Tämä on erityisen hyödyllistä kehitettäessä uusia sairauksia modifioivia hoitomuotoja, jotka on suunnattu tiettyihin aivosairauksiin.
4. Määrittele patologioiden ajallinen kehitys Alzheimerin taudin predementiavaiheissa. Yksi viime vuosikymmenen paradigman muutoksesta neurotieteessä on ollut oivallus, että AD ja todennäköisesti myös muut hermostoa rappeuttavat sairaudet alkavat pitkittyneestä predementiavaiheesta. AD alkaa jopa oireettomana vaiheena, jolloin aivopatologiaa esiintyy kliinisten oireiden puuttuessa. On käynyt selväksi, että meidän on ymmärrettävä paremmin näiden sairauksien patologisten tapahtumien ajallinen järjestys, jotta voimme valita optimaaliset taudin vaiheet interventioihin kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetään erilaisia ​​​​sairauksia modifioivia hoitoja, jotka on suunnattu tiettyihin patologioihin.
5. Tutkia dementiasairauksien taustalla olevia mekanismeja ihmisillä tavoitteena löytää uusia relevantteja lääkekohteita. Lääkkeiden löytäminen tällä hetkellä saatavilla olevilla solu- ja eläinmalleilla ei ole muuttunut ihmistutkimukseksi, kuten epäonnistuneet vaiheen II ja III tutkimukset osoittavat. Näille epäonnistumisille on useita mahdollisia syitä. Ensinnäkin on mahdollista, että aiemmat tutkimukset ovat saattaneet keskittyä vääriin lääkekohteisiin, koska dementioiden solu- ja eläinmalleista tehdyt löydökset eivät ehkä ole saaneet tarkasti vangiksi keskeisiä näkökohtia taudin mekanismeista ihmisillä. BioFINDER2 on translaatiotutkimus, jossa pyrimme kuromaan umpeen tietokuilun solu-/eläintutkimusten ja ihmisillä tehtyjen tutkimusten välillä käyttämällä biomarkkereita, jotka heijastavat biologisia mekanismeja, joita voidaan tutkia mallijärjestelmissä. Toinen syy epäonnistuneisiin kokeisiin voi olla se, että niihin on otettu potilaita, joiden sairaus oli liian pitkälle edennyt, jotta hoidot olisivat tehokkaita, tai se, että niissä oli osittain potilaita, joilla oli epäspesifisiä sairauksia, koska he eivät käyttäneet biomarkkereihin perustuvia menetelmiä osallistujien sisällyttämiseen. BioFINDER2 tiedottaa tulevien kliinisten tutkimusten suunnittelusta tarjoamalla yksityiskohtaista tietoa kognitiivisista ja toiminnallisista muutoksista ajan myötä ihmisillä, joilla on hyvin määriteltyjä biomarkkereihin liittyviä aivosairauksia.

TUTKIMUSSUUNNITELMA Yllä olevien tavoitteiden saavuttamiseksi otamme mukaan hyvin karakterisoidut ja kliinisesti merkitykselliset potilasryhmät, joilla on dementia- ja/tai Parkinsonin oireita sekä terveitä yksilöitä. Käytämme useita uusimpia menetelmiä kehittääksemme uusia aivojen kuvantamistekniikoita, uusia biomarkkereita veressä ja aivoselkäydinnesteessä sekä uusia menetelmiä tärkeiden kliinisten oireiden arvioimiseksi.

KOGNITIIVINEN TESTAUS Huomiota ja toimeenpanotoimintoa arvioidaan poluntekotestillä A ja B (TMT), symbolinumeroiden modaliteettitestillä (SDMT) ja kognitiivisen nopeuden pikatestillä (AQT). Visuospatiaalista kykyä mitataan kahdella osatestillä Visual Objects and Space Perception (VOSP) -paristosta, epätäydellisistä kirjaimista ja kuutioanalyysistä. Muistia arvioidaan Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) -testillä kohorteissa A ja B. Sitä täydennetään ADAS-cogin 10 sanan viivästetty muistitestillä, joka sisältää tunnistusosan. Sanallista kykyä arvioidaan eläin- ja S-kirjaimen sujuvuustesteillä sekä Bostonin nimeämistestin 15-kohdan lyhyellä versiolla. Globaalia kognitiota arvioidaan Mini-Mental State Examinationilla (MMSE). Kohortissa A ja B suoritetaan myös tietokoneistettu kognitiivinen akku, joka keskittyy muistiin ja tarkkaavaisuuteen.

OIREIDEN, TOIMINNALLISTEN KYKYJEN JA MAAILMANLAAJUINEN TOIMINTA ARVIOINTI Kognitiiviset oireet. Kaikki koehenkilöt arvioivat muistinsa ja huomionsa/toimeenpanokykynsä suhteessa muihin samanikäisiin BAS-asteikon (Brief Anosognosia Scale) mukaan. Olemme myös lisänneet samanlaisia ​​kysymyksiä kattamaan muita kognitiivisia alueita. Nämä kysymykset on validoitu neuropsykologisia testejä vastaan, mutta on olemassa tietoja, jotka osoittavat, että itse ilmoittamat kognitiiviset vaivat ovat päteviä vain vähäisemmässä kognitiivisessa häiriössä. Kognitiivisten vaivojen laajemman valikoiman arvioimiseksi tutkittaville suoritetaan Subjective Cognitive Decline -kyselylomake (SCD-q). Kohorttien C, D ja E koehenkilöt arvioidaan kognitiivisen vajaatoiminnan kyselylomakkeella (CIMP-QUEST; informantin täyttää).

Toiminnallinen kyky. Tätä arvioidaan informanttipohjaisella Functional Activities Questionnairella (FAQ) tai Amsterdamin IADL-asteikolla, jotka molemmat keskittyvät päivittäisen elämän instrumentaaliseen toimintaan (IADL), joihin tiedetään vaikuttavan kognitiivisen heikkenemisen varhaisessa vaiheessa.

Globaali toiminto. Maailmanlaajuinen kognitiivinen tila arvioidaan käyttämällä CDR:n (Clinical Dementia Rating scale) ja globaalin heikkenemisasteikon (GDS) ruutujen pistemäärää.

Käyttäytymis- ja psykologiset oireet dementiassa (BPSD). Kliinikot arvioivat BPSD:n käyttämällä Jeffrey Cummingsin kehittämää Neuropsychiatric Inventory - Clinician rating scale (NPI-C) -luokitusasteikkoa. Mielialaa ja ahdistusta arvioidaan edelleen sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikolla (HADS). Frontal Behavioral Inventory (FBI) tehdään FTD:hen liittyvissä olosuhteissa.

Elämänlaatu (QoL). Koehenkilöt arvioivat yleisen terveydentilan käyttämällä Euro-QoL:n EQ-5D:tä. Dementoituneilla potilailla tämän arvioi myös informantti, puoliso tai lähisukulainen.

Nukkua. REM-unikäyttäytymishäiriön esiintyminen arvioidaan yhdellä validoidulla yhdistelmäkysymyksellä, joka on johdettu Mayo Sleep Questionnairesta. Unen laatua arvioidaan Medical Outcome Studyn (MOS) uniasteikolla.

Kognitiivinen reservi. Premorbidinen kognitio ja kognitiivinen varaus on arvioitu kognitiivisen varaindeksin kyselylomakkeesta (CRI-q; alakohdat "Koulutus" ja "Työtoiminta", ei "Vapaa-aika").

Aivo-selkäydinnesteen (CSF)- JA VERINÄYTTEENOTTO JA ANALYYSIT Lanne-CSF-näytteet kerätään standardoidun protokollan mukaisesti ja ne noudattavat Alzheimerin liiton vuokaavion periaatteita aivo-selkäydinnesteen biomarkkereille. Lyhyesti sanottuna lannepunktio tehdään klo 9-12 välillä. 20-30 ml CSF:ää kerätään Low Binding polypropeeniputkiin, joita säilytetään jäissä 5-20 minuuttia, kunnes CSF-näytteet sentrifugoidaan (2000g, +4°C, 10 min). Sen jälkeen CSF jaetaan noin 1 ml:n eriin matalan sitoutumisen polypropeeniputkiin, minkä jälkeen säilytetään -80 °C:ssa eräanalyyseihin asti.

Plasmanotto tehdään samalla käynnillä kuin lannepunktio. Veri otetaan putkiin, jotka sisältävät joko EDTA:ta (5 x 6 ml putket) tai litiumhepariinia (3 x 3 ml putket) antikoagulanttina. Sentrifugoinnin (2000 g, +4°C, 10 min) jälkeen plasmanäytteet jaetaan eriin polypropeeniputkiin ja säilytetään -80°C:ssa biokemiallisia analyysejä odotettaessa. Lisäksi EDTA-verta (2 x 6 ml) saadaan myös geneettisiä DNA-analyysejä varten.

MAGNEETTIRESONANSIKUVAUS 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) tehdään kaikissa tutkimuskohorteissa. Useita erilaisia ​​magneettikuvaustekniikoita (MRI) käytetään tutkimaan alueellista aivotilavuutta (kolmiulotteinen magnetointi valmisteltu nopea kuvaus gradienttikaikulla (3D MPRAGE)), aineenvaihdunta (MR-spektroskopia (MRS)), rakenteellisia ja toiminnallisia yhteyksiä. eri aivoalueiden (diffuusiotensorikuvaus (DTI) ja toiminnallinen MRI (fMRI)), alueellinen verenvirtaus (valtimoiden spin-leimaus (ASL)), raudan kertymä (herkkyyspainotettu kuvantaminen (SWI)) ja pienten verisuonten sairauden esiintyminen ( MPRAGE, SWI ja nestevaimennettu inversion palautus (FLAIR)). Protokollan suorittaminen kestää noin 60 minuuttia. Kontrastia tehostavia aineita ei käytetä.

PET-KUVAUS

Tau PET. Tau-aggregaattien PET-kuvaus tehdään kaikissa mukana olevissa kohorteissa lähtötilanteessa. Tässä tutkimuksessa Tau PET -kuvaus suoritetaan käyttämällä Hoffmann-La Rochen kehittämää 18F-RO6958948:aa, joka on tämän PET-ligandin esiaste. Tämän tau-PET-kuvausaineen on osoitettu havaitsevan tarkasti tau-patologian AD-tapauksissa verrattuna kontrolleihin. Suoritamme 20–30 minuutin PET-skannauksen noin 60 minuuttia 18F-RO6958948:n suonensisäisen injektion jälkeen. Selvitetään tutkimuksen vaikutusta kliinisen diagnoosin tarkkuuteen ja potilaan hoitoon. 18F-RO6958948:aa ei ole vielä hyväksytty käytettäväksi kliinisissä rutiinikäytännöissä Ruotsissa, ja sitä voidaan käyttää vain tutkimustutkimuksissa, kuten tässä tutkimuksessa.

Amyloidi PET. Aβ-aggregaattien PET-kuvaus (mukaan lukien 18F-flutemetamoli PET) on hyväksytty käytettäväksi rutiininomaisessa kliinisessä käytössä Ruotsissa. Tässä tutkimuksessa 18F-flutemetamoli PET tehdään vain ei-dementoituneissa tapauksissa. Dementiatapauksissa CSF:n Aβ riittää määrittämään aivojen amyloidipatologian olemassaolon tai puuttumisen. Kognitiivisesti terveissä tapauksissa ja potilailla, joilla on SCD tai MCI, olemme kuitenkin kiinnostuneita seuraamaan amyloidipatologian leviämistä koko aivoissa AD:n prekliinisissä vaiheissa ja spatiaalista suhdetta tau-patologiaan. Siksi amyloidi-PET tehdään kliinisten rutiinimenettelyjen mukaisesti CSF Aβ-mittausten lisäksi näissä ryhmissä. Tässä tutkimuksessa amyloidi-PET suoritetaan käyttämällä 18F-flutemetamolia. GE Healthcare toimittaa 18F-flutemetamolin esiasteen. 20 minuutin skannaus suoritetaan 90-110 minuuttia 18F-flutemetamolin injektion jälkeen.

FDOPA PET FDOPA PET:iä käytetään usein osana parkinsonismipotilaiden kliinisiä rutiinitutkimuksia diagnoosin vahvistamiseksi. Tässä DaTSCAN tehdään kliinisten rutiinitoimenpiteiden mukaisesti PD-, PDD-, DLB-, MSA-, PSP- ja CBD-tapauksissa kliinisen diagnoosin vahvistamiseksi, jos sitä ei ole tehty kliinisessä rutiinikäytännössä vuoden kuluessa lähtötilanteesta.