瑞典 BioFINDER 2 研究 (BioFINDER2)

总体目标：

1. 开发对不同痴呆症进行早期准确诊断的方法。 这不仅对临床诊断检查很重要，而且对选择患者进行临床试验也很重要。 由于老年痴呆症在老年人中很常见，但经常被误诊，因此我们需要开发微创、可靠且负担得起的生物标志物，以用于初级保健环境。 这可能包括基于血液的生物标志物，可用于识别神经退行性疾病高风险患者。 我们还旨在开发新的诊断算法，使用先进的成像技术和脑脊液 (CSF) 生物标志物在出现明显症状之前（当脑功能障碍仍然有限且可能可逆时）诊断患者，以确定更有可能对新疾病做出反应的个体——修改疗法。
2. 开发生物标志物和成像技术，以监测新的疾病缓解疗法的早期效果。 需要能够可靠地检测 Aβ、tau 和 α-突触核蛋白转换相关变化的方法。 在本研究中，一个重点将是研究在 AD 的前驱和痴呆阶段期间 Tau PET 配体保留的年度变化。 此外，我们需要生物标志物来检测正在进行的突触/神经元变性的强度。 揭示不同大脑网络的功能和结构完整性的成像方法也可能是相关的。
3. 调查痴呆症和帕金森病的异质性，以协助开发新的基于病理学的疾病分类。 当前的诊断检查基于症状学。 然而，疾病（例如 阿尔茨海默病和帕金森病）在临床特征和潜在病理学方面存在异质性。 此外，疾病之间也存在显着的重叠。 因此，当今基于症状的临床诊断标准可能过于粗略，无法提供具有病因学意义的患者分类。 因此，我们将致力于基于病理学的疾病分类，使用反映潜在大脑病理学的体内生物标志物，例如 Aβ 或 tau 蛋白。 这对于开发针对特定大脑病理的新疾病缓解疗法特别有用。
4. 定义阿尔茨海默病痴呆前阶段病理的时间演变。 过去十年神经科学的范式转变之一是认识到 AD 以及可能还有其他神经退行性疾病始于长期的前痴呆阶段。 AD 甚至从无症状阶段开始，此时在没有临床症状的情况下存在脑病理。 很明显，我们需要更好地了解这些疾病中病理事件的时间顺序，以便能够选择最佳疾病阶段，以便在针对特定病理的不同疾病改善疗法的临床试验中进行干预。
5. 研究人类痴呆症的潜在疾病机制，旨在寻找新的相关药物靶点。 使用当前可用的细胞和动物模型的药物发现尚未转化为人类研究，正如失败的 II 期和 III 期试验所表明的那样。 这些失败有多种可能的原因。 首先，之前的试验可能集中在错误的药物靶点上，因为痴呆症细胞和动物模型的发现可能没有准确捕捉到人类疾病机制的基本方面。 BioFINDER2 将是一项转化研究，我们将尝试通过使用反映可能跨模型系统研究的生物学机制的生物标志物，弥合细胞/动物研究与人类研究之间的知识差距。 其次，试验失败的另一个原因可能是他们纳入的患者处于疾病晚期以至于治疗无效，或者他们部分纳入了患有非特异性疾病的患者，因为他们没有使用基于生物标志物的方法来纳入参与者。 BioFINDER2 将通过提供有关具有明确生物标志物特征的大脑病理的人随时间的认知和功能变化的详细数据，为未来临床试验的设计提供信息。

研究计划 为达到上述目标，我们纳入了特征明确且临床相关的痴呆症和/或帕金森症状患者以及健康个体。 我们应用几种最先进的方法来开发新的脑成像技术、血液和脑脊液中的新生物标志物以及评估重要临床症状的新方法。

认知测试 注意力和执行功能将通过 Trail Making 测试 A 和 B (TMT)、符号数字模式测试 (SDMT) 和认知速度快速测试 (AQT) 进行评估。 视觉空间能力将通过视觉对象和空间感知 (VOSP) 电池、不完整字母和立方体分析的两个子测试来衡量。 记忆力将通过队列 A 和 B 中的自由和提示选择性提醒测试 (FCSRT) 进行评估。它将辅之以来自 ADAS-cog 的 10 字延迟回忆测试，包括识别部分。 语言能力将通过动物和字母 S 流畅性测试以及波士顿命名测试的 15 项简短版本进行评估。 全球认知将通过简易精神状态检查 (MMSE) 进行评估。 在队列 A 和 B 中，还将进行专注于记忆和注意力的计算机化认知电池。

症状、功能能力和整体功能的评估 认知症状。 所有受试者都将根据简明失认症量表 (BAS) 评估他或她相对于同龄其他人的记忆力和注意力/执行功能。 我们还添加了类似的问题以涵盖其他认知领域。 这些问题已针对神经心理学测试进行了验证，但有数据表明自我报告的认知投诉仅在较小程度的认知障碍中有效。 为了评估更广泛的认知抱怨，将对研究对象进行主观认知衰退问卷 (SCD-q)。 来自队列 C、D 和 E 的受试者将使用认知障碍问卷（CIMP-QUEST；由线人填写）进行评估。

功能能力。 这将使用基于线人的功能活动问卷 (FAQ) 或阿姆斯特丹 IADL 量表进行评估，两者都侧重于已知在认知衰退早期受到影响的日常生活工具活动 (IADL)。

全局函数。 将使用临床痴呆评定量表 (CDR) 和全球恶化量表 (GDS) 的方框评分总和来评估整体认知状态。

痴呆症的行为和心理症状 (BPSD)。 BPSD 将由临床医生使用 Jeffrey Cummings 开发的神经精神病学量表 - 临床医生评定量表 (NPI-C) 进行评估。 将使用医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 进一步评估情绪和焦虑。 Frontal Behavioral Inventory (FBI) 将在 FTD 相关条件下进行。

生活质量 (QoL)。 总体健康状况将由受试者使用 Euro-QoL 的 EQ-5D 进行评分。 对于痴呆症患者，这也将由线人、配偶或近亲来评价。

睡觉。 REM 睡眠行为障碍的存在将使用源自梅奥睡眠问卷的单个经过验证的复合问题进行评估。 睡眠质量通过医疗结果研究 (MOS) 的睡眠量表进行评估。

认知储备。 病前认知和认知储备近似于认知储备指数问卷（CRI-q；子项目“教育”和“工作活动”，而不是“休闲时间”）。

脑脊液 (CSF) 和血液采样和分析 将根据标准化方案收集腰椎 CSF 样本，并将遵循阿尔茨海默病协会 CSF 生物标志物流程图的原则。 总之，腰穿会在早上9点到12点之间进行。 将 20-30 ml CSF 收集在低结合聚丙烯管中，将其在冰上储存 5-20 分钟，直到将 CSF 样品离心（2000g，+4°C，10 分钟）。 此后，将 CSF 以约 1 ml 的份量等分到低结合聚丙烯管中，然后在 -80°C 下储存直至分批分析。

血浆采集将与腰椎穿刺同时进行。 将血液抽入含有 EDTA（5 x 6 ml 管）或肝素锂（3 x 3 ml 管）作为抗凝剂的管中。 离心（2000g，+4°C，10 分钟）后，将血浆样品等分到聚丙烯管中并储存在 -80°C 等待生化分析。 此外，还将获得 EDTA 血液 (2 x 6 ml) 用于遗传 DNA 分析。

磁共振成像 3 特斯拉 MRI（西门子棱镜）将在所有研究队列中进行。 各种磁共振成像 (MRI) 技术将用于研究区域脑容量（三维磁化准备快速采集梯度回波 (3D MPRAGE)）、新陈代谢（磁共振波谱 (MRS)）、结构和功能连接不同脑区（弥散张量成像（DTI）和功能磁共振成像（fMRI））、区域血流（动脉自旋标记（ASL））、铁沉积（磁敏感加权成像（SWI））和小血管疾病的存在（ MPRAGE、SWI 和流体衰减反转恢复 (FLAIR)）。 该协议大约需要 60 分钟才能执行。 将不使用对比增强剂。

宠物影像

头宠物。 tau 聚集体的 PET 成像将在基线时对所有纳入的队列进行。 在本研究中，Tau PET 成像将使用 Hoffmann-La Roche 开发的 18F-RO6958948 进行，它将为该 PET 配体提供前体。 与对照组相比，这种 tau PET 成像剂已被证明可以准确检测 AD 病例中的 tau 病理。 我们将在静脉注射 18F-RO6958948 后大约 60 分钟进行 20-30 分钟的 PET 扫描。 将调查调查对临床诊断准确性和患者护理的影响。 18F-RO6958948 尚未在瑞典获准用于临床常规实践，只能用于研究，例如本研究。

淀粉样蛋白 PET。 Aβ 聚集体的 PET 成像（包括 18F-flutemetamol PET）已被批准用于瑞典的临床常规实践。 在本研究中，将仅在非痴呆病例中进行 18F-flutemetamol PET。 在患有痴呆症的病例中，CSF Aβ 足以确定是否存在脑淀粉样蛋白病理。 然而，在认知健康的病例和患有 SCD 或 MCI 的患者中，我们有兴趣跟踪淀粉样蛋白病理在 AD 的临床前阶段在整个大脑中的传播以及与 tau 病理的空间关系。 因此，除了这些组的 CSF Aβ 测量之外，还将根据临床常规程序进行淀粉样蛋白 PET。 在本研究中，淀粉样蛋白 PET 将使用 18F-flutemetamol 进行。 GE Healthcare 将为 18F-flutemetamol 提供前体。 将在注射 18F-flutemetamol 后 90-110 分钟之间进行 20 分钟扫描。

FDOPA PET FDOPA PET 通常用作帕金森病患者临床常规检查的一部分，以确认诊断。 如果 PD、PDD、DLB、MSA、PSP 和 CBD 病例在基线访视后一年内未在临床常规实践中进行过，则在此将根据临床常规程序进行 DaTSCAN 以确认临床诊断。