Die schwedische BioFINDER 2-Studie (BioFINDER2)

ALLGEMEINE ZIELE:

1. Entwicklung von Methoden zur frühen und genauen Diagnose verschiedener Demenzerkrankungen. Dies ist nicht nur für die klinische Diagnostik wichtig, sondern auch für die Auswahl von Patienten für klinische Studien. Da Demenz bei älteren Menschen sehr verbreitet ist, aber häufig falsch diagnostiziert wird, müssen wir minimalinvasive, zuverlässige und erschwingliche Biomarker für den Einsatz in der Grundversorgung entwickeln. Dazu könnten blutbasierte Biomarker gehören, die verwendet werden könnten, um Patienten mit hohem Risiko für eine neurodegenerative Erkrankung zu identifizieren. Wir zielen auch darauf ab, neue diagnostische Algorithmen zu entwickeln, die fortschrittliche Bildgebungstechniken und Biomarker für die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) verwenden, um Patienten vor offensichtlichen Symptomen (wenn die Hirnfunktionsstörung noch begrenzt und möglicherweise reversibel ist) zu diagnostizieren, um Personen zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf neue Krankheiten ansprechen. Therapien modifizieren.
2. Entwicklung von Biomarkern und bildgebenden Verfahren zur Überwachung früher Auswirkungen neuer krankheitsmodifizierender Therapien. Es werden Methoden benötigt, die relevante Veränderungen im Turnover von Aβ, Tau und α-Synuclein zuverlässig nachweisen können. In der vorliegenden Studie wird ein Schwerpunkt darauf liegen, die jährliche Änderung der Retention von Tau-PET-Liganden sowohl während des Prodromal- als auch des Demenzstadiums von AD zu untersuchen. Darüber hinaus benötigen wir Biomarker, die die Intensität der fortschreitenden synaptischen/neuronalen Degeneration erkennen. Auch bildgebende Verfahren, die die funktionelle und strukturelle Integrität verschiedener Gehirnnetzwerke aufzeigen, könnten relevant sein.
3. Untersuchen Sie die Heterogenität von Demenz und Parkinson-Erkrankungen, um die Entwicklung einer neuen pathologiebasierten Krankheitsklassifikation zu unterstützen. Die aktuelle diagnostische Aufarbeitung basiert auf der Symptomatik. Aber die Krankheiten (z. Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen) sind in Bezug auf klinische Merkmale und zugrunde liegende Pathologien heterogen. Darüber hinaus gibt es auch erhebliche Überschneidungen zwischen den Krankheiten. Daher sind die heutigen symptombasierten klinischen Diagnosekriterien wahrscheinlich zu grob, um eine ätiologisch aussagekräftige Klassifizierung von Patienten bereitzustellen. Wir werden daher auf eine pathologiebasierte Krankheitsklassifikation hinarbeiten, indem wir In-vivo-Biomarker verwenden, die die zugrunde liegenden Hirnpathologien widerspiegeln, z. Aβ oder tau. Dies wird besonders nützlich für die Entwicklung neuer krankheitsmodifizierender Therapien sein, die auf spezifische Gehirnpathologien abzielen.
4. Definieren Sie die zeitliche Entwicklung von Pathologien in den Prädemenzphasen der Alzheimer-Krankheit. Einer der Paradigmenwechsel des letzten Jahrzehnts in den Neurowissenschaften war die Erkenntnis, dass AD und wahrscheinlich auch andere neurodegenerative Erkrankungen mit einer verlängerten Prädemenzphase beginnen. AD beginnt sogar mit einer asymptomatischen Phase, wenn eine Hirnpathologie ohne klinische Symptome vorliegt. Es ist deutlich geworden, dass wir die zeitliche Abfolge pathologischer Ereignisse bei diesen Erkrankungen besser verstehen müssen, um die optimalen Krankheitsstadien für Interventionen in klinischen Studien mit verschiedenen krankheitsmodifizierenden Therapien auswählen zu können, die auf bestimmte Pathologien gerichtet sind.
5. Untersuchen Sie die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen von Demenzerkrankungen beim Menschen mit dem Ziel, neue relevante Wirkstoffziele zu finden. Die Arzneimittelforschung unter Verwendung der derzeit verfügbaren Zell- und Tiermodelle hat sich nicht auf die Humanforschung übertragen, wie die fehlgeschlagenen Phase-II- und -III-Studien zeigen. Es gibt mehrere mögliche Gründe für diese Fehler. Erstens ist es möglich, dass sich frühere Studien auf die falschen Wirkstoffziele konzentriert haben, da Erkenntnisse aus Zell- und Tiermodellen von Demenz möglicherweise wesentliche Aspekte der Krankheitsmechanismen beim Menschen nicht genau erfasst haben. BioFINDER2 wird eine translationale Studie sein, in der wir versuchen werden, die Wissenslücke zwischen Zell-/Tierstudien und Studien am Menschen zu schließen, indem wir Biomarker verwenden, die biologische Mechanismen widerspiegeln, die in verschiedenen Modellsystemen untersucht werden können. Zweitens kann ein weiterer Grund für das Scheitern der Studien darin liegen, dass sie Patienten in zu fortgeschrittenen Krankheitsstadien einschlossen, als dass die Behandlungen wirksam sein könnten, oder dass sie teilweise Patienten mit unspezifischen Erkrankungen einschlossen, da sie keine biomarkerbasierten Methoden zum Einschluss der Teilnehmer verwendeten. BioFINDER2 wird über das Design zukünftiger klinischer Studien informieren, indem es detaillierte Daten über kognitive und funktionelle Veränderungen im Laufe der Zeit bei Menschen mit klar definierten, durch Biomarker charakterisierten Hirnpathologien bereitstellt.

STUDIENPLAN Um die oben genannten Ziele zu erreichen, schließen wir gut charakterisierte und klinisch relevante Populationen von Patienten mit Demenz und/oder Parkinson-Symptomen sowie gesunde Personen ein. Wir wenden mehrere hochmoderne Methoden an, um neue bildgebende Verfahren des Gehirns, neue Biomarker in Blut und Liquor sowie neuartige Methoden zur Beurteilung wichtiger klinischer Symptome zu entwickeln.

KOGNITIVE TESTS Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion werden mit dem Trail Making Test A und B (TMT), dem Symbol Digit Modalities Test (SDMT) und einem Quick Test of Cognitive Speed ​​(AQT) bewertet. Die visuell-räumliche Fähigkeit wird durch zwei Untertests aus der Batterie der visuellen Objekte und Raumwahrnehmung (VOSP), unvollständige Buchstaben und Würfelanalyse gemessen. Das Gedächtnis wird mit dem Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) in den Kohorten A und B bewertet. Er wird durch den 10-Wörter-Relay-Recall-Test von ADAS-cog ergänzt, einschließlich eines Erkennungsteils. Die verbalen Fähigkeiten werden mit den Tier- und Buchstaben-S-Fluency-Tests und der 15-Punkte-Kurzversion des Boston Naming Test bewertet. Global Cognition wird mit dem Mini-Mental State Examination (MMSE) geprüft. In Kohorte A und B wird auch eine computergestützte kognitive Batterie durchgeführt, die sich auf Gedächtnis und Aufmerksamkeit konzentriert.

BEWERTUNG VON SYMPTOME, FUNKTIONELLEN FÄHIGKEITEN UND GLOBAL FUNCTION Kognitive Symptome. Alle Probanden bewerten sein Gedächtnis und seine Aufmerksamkeit/exekutive Funktion im Verhältnis zu anderen im gleichen Alter gemäß der Brief Anosognosia Scale (BAS). Wir haben auch ähnliche Fragen hinzugefügt, um die anderen kognitiven Bereiche abzudecken. Diese Fragen wurden anhand neuropsychologischer Tests validiert, aber es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass selbstberichtete kognitive Beschwerden nur bei einem geringeren Grad an kognitiver Beeinträchtigung gültig sind. Um ein breiteres Spektrum kognitiver Beschwerden zu erfassen, wird den Versuchspersonen der Fragebogen zum subjektiven kognitiven Rückgang (SCD-q) verabreicht. Probanden aus den Kohorten C, D und E werden mit einem Fragebogen zur kognitiven Beeinträchtigung (CIMP-QUEST; von einem Informanten ausgefüllt) bewertet.

Funktionelle Fähigkeit. Dies wird mit dem Informanten-basierten Functional Activities Questionnaire (FAQ) oder der Amsterdam IADL-Skala bewertet, die sich beide auf instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) konzentrieren, von denen bekannt ist, dass sie früh von kognitivem Verfall betroffen sind.

Globale Funktion. Der globale kognitive Status wird anhand der Summe der Boxen aus der Clinical Dementia Rating Scale (CDR) und der Global Degradation Scale (GDS) bewertet.

Verhaltens- und psychologische Symptome bei Demenz (BPSD). BPSD wird von Klinikern anhand der von Jeffrey Cummings entwickelten Neuropsychiatric Inventory – Clinician Rating Scale (NPI-C) bewertet. Stimmung und Angst werden weiter mit der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) bewertet. Frontal Behavioral Inventory (FBI) wird unter FTD-bezogenen Bedingungen durchgeführt.

Lebensqualität (QoL). Der allgemeine Gesundheitszustand wird von den Probanden anhand des EQ-5D von Euro-QoL bewertet. Bei dementen Patienten wird dies auch von einem Informanten, Ehepartner oder nahen Verwandten bewertet.

Schlafen. Das Vorhandensein einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung wird mit einer einzigen validierten zusammengesetzten Frage bewertet, die aus dem Mayo-Schlaffragebogen abgeleitet wird. Die Schlafqualität wird mit der Schlafskala der Medical Outcome Study (MOS) bewertet.

Kognitive Reserve. Prämorbide Kognition und kognitive Reserve werden approximiert aus dem Fragebogen Cognitive Reserve Index (CRI-q; Unterpunkte „Bildung“ und „Erwerbstätigkeit“, nicht „Freizeit“).

ENTNAHME UND ANALYSEN VON HIRNFLÜSSIGKEIT (CSF) UND BLUT Lendenwirbelsäulen-CSF-Proben werden gemäß einem standardisierten Protokoll entnommen und folgen den Prinzipien des Flussdiagramms der Alzheimer's Association für CSF-Biomarker. Kurz gesagt, die Lumbalpunktion wird zwischen 9 und 12 Uhr durchgeführt. 20-30 ml CSF werden in Low-Binding-Polypropylenröhrchen gesammelt, die für 5-20 min auf Eis gelagert werden, bis die CSF-Proben zentrifugiert werden (2000 g, +4 °C, 10 min). Danach wird der CSF in Portionen von ca. 1 ml in Low-Binding-Polypropylenröhrchen aliquotiert, gefolgt von einer Lagerung bei –80°C bis zur Chargenanalyse.

Die Plasmaentnahme wird beim selben Besuch wie die Lumbalpunktion durchgeführt. Blut wird in Röhrchen mit entweder EDTA (5 x 6-ml-Röhrchen) oder Lithiumheparin (3 x 3-ml-Röhrchen) als Antikoagulans entnommen. Nach der Zentrifugation (2000 g, +4 °C, 10 min) werden die Plasmaproben in Polypropylenröhrchen aliquotiert und bis zur biochemischen Analyse bei -80 °C gelagert. Außerdem wird EDTA-Blut (2 x 6 ml) für genetische DNA-Analysen gewonnen.

MAGNETRESONANZ-BILDGEBUNG 3-Tesla-MRT (Siemens Prisma) wird in allen Studienkohorten durchgeführt. Eine Vielzahl von Magnetresonanztomographie (MRT)-Techniken wird verwendet, um regionales Gehirnvolumen (dreidimensionale magnetisierungspräparierte schnelle Akquisition mit Gradientenecho (3D MPRAGE)), Stoffwechsel (MR-Spektroskopie (MRS)), strukturelle und funktionelle Konnektivität zu untersuchen verschiedener Hirnregionen (Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) und funktionelles MRT (fMRT)), regionaler Blutfluss (Arterial Spin Labeling (ASL)), Eisenablagerung (susceptibility-weighted imaging (SWI)) und das Vorhandensein einer Erkrankung der kleinen Gefäße ( MPRAGE, SWI und Fluid-attenuated Inversion Recovery (FLAIR)). Die Durchführung des Protokolls dauert etwa 60 Minuten. Es wird kein kontrastverstärkendes Mittel verwendet.

PET-BILDGEBUNG

Tau-PET. PET-Bildgebung von Tau-Aggregaten wird in allen eingeschlossenen Kohorten zu Studienbeginn durchgeführt. In der vorliegenden Studie wird die Tau-PET-Bildgebung unter Verwendung von 18F-RO6958948 durchgeführt, das von Hoffmann-La Roche entwickelt wurde und den Vorläufer für diesen PET-Liganden liefern wird. Es wurde gezeigt, dass dieses Tau-PET-Bildgebungsmittel die Tau-Pathologie in Fällen mit AD im Vergleich zu Kontrollen genau erkennt. Etwa 60 Minuten nach der intravenösen Injektion von 18F-RO6958948 führen wir einen 20-30-minütigen PET-Scan durch. Die Auswirkungen der Untersuchung auf die klinische diagnostische Genauigkeit und die Patientenversorgung werden untersucht. 18F-RO6958948 wurde in Schweden noch nicht für die Verwendung in der klinischen Routinepraxis zugelassen und kann nur in Forschungsstudien wie der vorliegenden Studie verwendet werden.

Amyloid-PET. Die PET-Bildgebung von Aβ-Aggregaten (einschließlich 18F-Flutemetamol-PET) wurde in Schweden für die Verwendung in der klinischen Routinepraxis zugelassen. In der vorliegenden Studie wird eine 18F-Flutemetamol-PET nur bei nicht dementen Fällen durchgeführt. In den Fällen mit Demenz reicht CSF Aβ aus, um das Vorhandensein oder Fehlen einer Gehirn-Amyloid-Pathologie zu bestimmen. In den kognitiv gesunden Fällen und bei den Patienten mit SCD oder MCI sind wir jedoch daran interessiert, die Ausbreitung der Amyloid-Pathologie im gesamten Gehirn während der präklinischen Stadien der AD und die räumliche Beziehung zur Tau-Pathologie zu verfolgen. Daher wird in diesen Gruppen zusätzlich zu den CSF-Aβ-Messungen eine Amyloid-PET gemäß den klinischen Routineverfahren durchgeführt. In der vorliegenden Studie wird eine Amyloid-PET mit 18F-Flutemetamol durchgeführt. GE Healthcare wird den Vorläufer für 18F-Flutemetamol bereitstellen. Ein 20-minütiger Scan wird zwischen 90 und 110 Minuten nach der Injektion von 18F-Flutemetamol durchgeführt.

FDOPA-PET Die FDOPA-PET wird häufig im Rahmen klinischer Routineuntersuchungen von Patienten mit Parkinson zur Diagnosesicherung eingesetzt. Hier wird DaTSCAN nach klinischen Routineverfahren in Fällen mit PD, PDD, DLB, MSA, PSP und CBD durchgeführt, um die klinische Diagnose zu bestätigen, wenn dies nicht innerhalb eines Jahres nach dem Basisbesuch in der klinischen Routinepraxis durchgeführt wurde.