Den svenske BioFINDER 2-undersøgelse (BioFINDER2)

GENERELLE MÅL:

1. Udvikle metoder til tidlig og præcis diagnosticering af forskellige demenslidelser. Dette er vigtigt ikke kun for den kliniske diagnostiske oparbejdning, men også for udvælgelsen af ​​patienter til kliniske forsøg. Fordi demens er meget almindelig blandt ældre, men ofte fejldiagnosticeret, er vi nødt til at udvikle minimalt invasive, pålidelige og overkommelige biomarkører til brug i en primær pleje. Dette kunne omfatte blodbaserede biomarkører, som kan bruges til at identificere patienter med høj risiko for en neurodegenerativ sygdom. Vi sigter også mod at udvikle nye diagnostiske algoritmer ved hjælp af avancerede billeddannelsesteknikker og cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører til at diagnosticere patienter før åbenlyse symptomer (når hjernedysfunktion stadig er begrænset og potentielt reversibel) for at identificere personer, der er mere tilbøjelige til at reagere på ny sygdom. modificerende terapier.
2. Udvikle biomarkører og billeddannelsesteknikker til at overvåge tidlige virkninger af nye sygdomsmodificerende terapier. Der er behov for metoder, der pålideligt kan detektere relevante ændringer i omsætningen af ​​Aβ, tau og α-synuclein. I denne undersøgelse vil et fokus være at studere den årlige ændring i retentionen af ​​Tau PET-ligander under både prodromal- og demensstadier af AD. Yderligere har vi brug for biomarkører, der registrerer intensiteten af ​​igangværende synaptisk/neuronal degeneration. Billeddannelsesmetoder, der afslører den funktionelle og strukturelle integritet af forskellige hjernenetværk, kan også være relevante.
3. Undersøg heterogeniteten af ​​demens og parkinsonlidelser for at hjælpe med udviklingen af ​​en ny patologi-baseret sygdomsklassificering. Nuværende diagnostisk oparbejdning er baseret på symptomatologi. Men sygdommene (f.eks. Alzheimers og Parkinsons sygdomme) er heterogene med hensyn til kliniske træk og underliggende patologier. Desuden er der også et betydeligt overlap mellem sygdommene. Derfor er dagens symptombaserede kliniske diagnostiske kriterier sandsynligvis for grove til at give en ætiologisk meningsfuld klassificering af patienter. Vi vil derfor arbejde hen imod en patologibaseret sygdomsklassificering, ved at bruge in vivo biomarkører, der afspejler de underliggende hjernepatologier, f.eks. Aβ eller tau. Dette vil især være nyttigt til udviklingen af ​​nye sygdomsmodificerende terapier, som er rettet mod specifikke hjernepatologier.
4. Definer den tidsmæssige udvikling af patologier i prædemensfaserne af Alzheimers sygdom. Et af det sidste årtis paradigmeskift inden for neurovidenskab har været erkendelsen af, at AD, og ​​sandsynligvis også andre neurodegenerative sygdomme, starter med en længerevarende prædemensfase. AD starter endda med en asymptomatisk fase, når hjernepatologi er til stede i fravær af kliniske symptomer. Det er blevet klart, at vi er nødt til bedre at forstå den tidsmæssige sekvens af patologiske hændelser i disse lidelser for at kunne vælge de optimale sygdomsstadier til interventioner i kliniske forsøg med forskellige sygdomsmodificerende terapier rettet mod specifikke patologier.
5. Undersøg de underliggende sygdomsmekanismer ved demenssygdomme hos mennesker med henblik på at finde nye relevante lægemiddelmål. Opdagelse af lægemidler ved hjælp af de aktuelt tilgængelige celle- og dyremodeller er ikke blevet oversat til human forskning som indikeret af mislykkede fase II- og III-forsøg. Der er flere mulige årsager til disse fejl. For det første er det muligt, at tidligere forsøg kan have fokuseret på de forkerte lægemiddelmål, da fund fra celle- og dyremodeller af demens måske ikke nøjagtigt har fanget væsentlige aspekter af sygdomsmekanismerne hos mennesker. BioFINDER2 vil være et translationelt studie, hvor vi vil forsøge at bygge bro over videnskløften mellem celle-/dyrestudier og studier på mennesker ved at bruge biomarkører, der afspejler biologiske mekanismer, der kan studeres på tværs af modelsystemer. For det andet kan en anden årsag til de fejlslagne forsøg være, at de inkluderede patienter i for fremskredne sygdomsstadier til, at behandlingerne var effektive, eller at de delvist inkluderede patienter med uspecifikke sygdomme, da de ikke brugte biomarkørbaserede metoder til inklusion af deltagere. BioFINDER2 vil informere om udformningen af ​​fremtidige kliniske forsøg ved at levere detaljerede data om kognitive og funktionelle ændringer over tid hos mennesker med veldefinerede biomarkør-karakteriserede hjernepatologier.

STUDIEPLAN For at nå ovenstående mål inkluderer vi velkarakteriserede og klinisk relevante populationer af patienter med demens og/eller parkinsonsymptomer og raske individer. Vi anvender adskillige state of the art metoder for at udvikle nye hjernebilleddannelsesteknikker, nye biomarkører i blod og CSF samt nye metoder til at vurdere vigtige kliniske symptomer.

KOGNITIV TEST Opmærksomhed og eksekutiv funktion vil blive vurderet med Trail Making Test A og B (TMT), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og en hurtig test af kognitiv hastighed (AQT). Visuospatial evne vil blive målt ved to deltest fra Visual Objects and Space Perception (VOSP) batteriet, ufuldstændige bogstaver og kubeanalyse. Hukommelsen vil blive vurderet med Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) i kohorter A og B. Den vil blive suppleret med 10-ords forsinket genkaldelsestest fra ADAS-cog, inklusive en genkendelsesdel. Verbal evne vil blive evalueret med dyre- og bogstav S flydende test og den 15-element korte version af Boston Navnetest. Global kognition vil blive vurderet med Mini-Mental State Examination (MMSE). I kohorte A og B vil der også blive udført et computerstyret kognitivt batteri med fokus på hukommelse og opmærksomhed.

VURDERINGER AF SYMPTOMER, FUNKTIONELLE EVNE OG GLOBAL FUNKTION Kognitive symptomer. Alle forsøgspersoner vil vurdere hans eller hendes hukommelse og opmærksomhed/eksekutive funktion i forhold til andre på samme alder i henhold til Brief Anosognosia Scale (BAS). Vi har også tilføjet lignende spørgsmål for at dække de andre kognitive domæner. Disse spørgsmål er blevet valideret mod neuropsykologiske tests, men der er data, der indikerer, at selvrapporterede kognitive klager kun er gyldige i en mindre grad af kognitiv svækkelse. For at vurdere en bredere vifte af kognitive klager, vil Subjective Cognitive Decline-spørgeskemaet (SCD-q) blive administreret til forskningspersonerne. Forsøgspersoner fra kohorter C, D og E vil blive vurderet med kognitiv svækkelse spørgeskema (CIMP-QUEST; udfyldt af en informant).

Funktionel evne. Dette vil blive evalueret med det informantbaserede Functional Activities Questionnaire (FAQ) eller Amsterdam IADL-skalaen, der begge fokuserer på instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL), der vides at blive påvirket tidligt i kognitiv tilbagegang.

Global funktion. Den globale kognitive status vil blive evalueret ved hjælp af summen af ​​boksescore fra Clinical Dementia Rating-skalaen (CDR) og den globale forringelsesskala (GDS).

Adfærdsmæssige og psykologiske symptomer ved demens (BPSD). BPSD vil blive vurderet af klinikere ved hjælp af Neuropsychiatric Inventory - Clinician rating scale (NPI-C) udviklet af Jeffrey Cummings. Humør og angst vil blive vurderet yderligere med Hospital Anxiety and Depression-skalaen (HADS). Frontal Behavioural Inventory (FBI) vil blive udført under FTD-relaterede forhold.

Livskvalitet (QoL). Den overordnede sundhedsstatus vil blive vurderet af forsøgspersonerne, der bruger EQ-5D fra Euro-QoL. Hos demente patienter vil dette også blive vurderet af en informant, ægtefælle eller nærtstående.

Søvn. Tilstedeværelsen af ​​REM søvnadfærdsforstyrrelse vil blive evalueret med et enkelt valideret sammensat spørgsmål udledt af Mayo Sleep Questionnaire. Søvnkvaliteten vurderes med søvnskalaen fra Medical Outcome Study (MOS).

Kognitiv reserve. Præmorbid kognition og kognitiv reserve er tilnærmet ud fra Cognitive Reserve Index spørgeskemaet (CRI-q; underpunkter "Uddannelse" og "Arbejdsaktivitet", ikke "Fritid").

CEREBROSPINAL VÆSKE (CSF) OG BLODPRØVEUDTAGNING OG ANALYSER Lumbale CSF-prøver vil blive indsamlet i henhold til en standardiseret protokol og vil følge principperne i Alzheimers Association Flow Chart for CSF-biomarkører. Kort sagt vil lumbalpunktur blive foretaget mellem kl. 9-12. 20-30 ml CSF vil blive opsamlet i lavbindende polypropylenrør, som opbevares på is i 5-20 minutter, indtil CSF-prøverne vil blive centrifugeret (2000g, +4°C, 10 min). Derefter vil CSF'en blive opdelt i portioner på ca. 1 ml i lavbindende polypropylenrør efterfulgt af opbevaring ved -80°C indtil batchanalyser.

Plasmaopsamling vil blive foretaget ved samme besøg som lumbalpunkturen. Blod vil blive tappet i rør, der indeholder enten EDTA (5 x 6 ml rør) eller lithiumheparin (3 x 3 ml rør) som antikoagulant. Efter centrifugering (2000g, +4°C, 10 min) vil plasmaprøver blive fordelt i polypropylenrør og opbevaret ved -80°C i afventning af biokemiske analyser. Yderligere vil der også blive opnået EDTA-blod (2 x 6 ml) til genetiske DNA-analyser.

MAGNETIC RESONANCE IMAGING 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) vil blive udført i alle studiekohorter. En bred vifte af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) teknikker vil blive brugt til at studere regional hjernevolumen (tredimensionel magnetiseringsforberedt hurtig optagelse med gradientekko (3D MPRAGE)), metabolisme (MR-spektroskopi (MRS)), strukturel og funktionel forbindelse. af forskellige hjerneregioner (diffusionstensorbilleddannelse (DTI) og funktionel MR (fMRI)), regional blodgennemstrømning (arteriel spin-mærkning (ASL)), jernaflejring (følsomhedsvægtet billeddannelse (SWI)) og tilstedeværelsen af ​​småkarsygdomme ( MPRAGE, SWI og væske-dæmpet inversion recovery (FLAIR)). Protokollen vil tage cirka 60 minutter at udføre. Der vil ikke blive brugt noget kontrastforstærkende middel.

BILLEDGIVNING AF kæledyr

Tau PET. PET-billeddannelse af tau-aggregater vil blive udført i alle de inkluderede kohorter ved baseline. I denne undersøgelse vil Tau PET-billeddannelse blive udført ved hjælp af 18F-RO6958948 udviklet af Hoffmann-La Roche, som vil give forløberen for denne PET-ligand. Dette tau PET-billeddannelsesmiddel har vist sig at detektere tau-patologi nøjagtigt i tilfælde med AD sammenlignet med kontroller. Vi udfører en 20-30 min PET-scanning cirka 60 minutter efter intravenøs injektion af 18F-RO6958948. Undersøgelsens indvirkning på klinisk diagnostisk nøjagtighed og patientbehandling vil blive undersøgt. 18F-RO6958948 er endnu ikke godkendt til brug i klinisk rutinepraksis i Sverige, og kan kun bruges i forskningsstudier, såsom nærværende undersøgelse.

Amyloid PET. PET-billeddannelse af Aβ-aggregater (inklusive 18F-flutemetamol PET) er blevet godkendt til brug i klinisk rutinepraksis i Sverige. I denne undersøgelse vil 18F-flutemetamol PET kun blive udført i ikke-demente tilfælde. I tilfælde med demens vil CSF Aβ være nok til at bestemme tilstedeværelsen eller fraværet af hjerneamyloidpatologi. I de kognitivt sunde tilfælde og hos patienter med SCD eller MCI er vi imidlertid interesserede i at følge spredningen af ​​amyloidpatologi i hele hjernen under de prækliniske stadier af AD og det rumlige forhold til tau-patologi. Derfor vil Amyloid PET blive udført i henhold til kliniske rutineprocedurer ud over CSF Aβ-målinger i disse grupper. I denne undersøgelse vil Amyloid PET blive udført ved hjælp af 18F-flutemetamol. GE Healthcare vil levere forløberen for 18F-flutemetamol. En 20 min scanning vil blive udført mellem 90-110 min efter injektion af 18F-flutemetamol.

FDOPA PET FDOPA PET bruges ofte som led i kliniske rutineundersøgelser af patienter med parkinsonisme for at bekræfte diagnosen. Her vil DaTSCAN blive udført i henhold til kliniske rutineprocedurer i tilfælde med PD, PDD, DLB, MSA, PSP og CBD for at bekræfte den kliniske diagnose, hvis det ikke er blevet udført i klinisk rutinepraksis inden for et år fra baseline-besøget.