Den svenske BioFINDER 2-studien (BioFINDER2)

GENERELLE MÅL:

1. Utvikle metoder for tidlig og nøyaktig diagnose av ulike demenslidelser. Dette er viktig ikke bare for den kliniske diagnostiske opparbeidingen, men også for valg av pasienter til kliniske studier. Fordi demens er svært vanlig blant eldre, men ofte feildiagnostisert, må vi utvikle minimalt invasive, pålitelige og rimelige biomarkører for bruk i primærhelsetjenesten. Dette kan inkludere blodbaserte biomarkører som kan brukes til å identifisere pasienter med høy risiko for en nevrodegenerativ sykdom. Vi tar også sikte på å utvikle nye diagnostiske algoritmer ved bruk av avanserte bildeteknikker og cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører for å diagnostisere pasienter før åpenbare symptomer (når hjernedysfunksjon fortsatt er begrenset og potensielt reversibel) for å identifisere individer som er mer sannsynlig å reagere på ny sykdom. modifisere terapier.
2. Utvikle biomarkører og bildeteknikker for å overvåke tidlige effekter av nye sykdomsmodifiserende terapier. Det trengs metoder som pålitelig kan oppdage relevante endringer i omsetningen av Aβ, tau og α-synuklein. I denne studien vil et fokus være å studere den årlige endringen i retensjonen av Tau PET-ligander under både prodromal- og demensstadier av AD. Videre trenger vi biomarkører som oppdager intensiteten av pågående synaptisk/nevronal degenerasjon. Bildemetoder som avslører den funksjonelle og strukturelle integriteten til forskjellige hjernenettverk kan også være relevante.
3. Undersøke heterogeniteten til demens og parkinsonlidelser for å hjelpe til med utviklingen av en ny patologibasert sykdomsklassifisering. Nåværende diagnostisk opparbeidelse er basert på symptomatologi. Imidlertid kan sykdommene (f.eks. Alzheimers og Parkinsons sykdommer) er heterogene med hensyn til kliniske trekk og underliggende patologier. Dessuten er det også betydelig overlapping mellom sykdommene. Derfor er dagens symptombaserte kliniske diagnostiske kriterier sannsynligvis for grove til å gi en etiologisk meningsfull klassifisering av pasienter. Vi vil derfor jobbe mot en patologibasert sykdomsklassifisering, ved å bruke in vivo biomarkører som reflekterer de underliggende hjernepatologiene, f.eks. Aβ eller tau. Dette vil være spesielt nyttig for utvikling av nye sykdomsmodifiserende terapier, som er rettet mot spesifikke hjernepatologier.
4. Definer den tidsmessige utviklingen av patologier i predemensfasene av Alzheimers sykdom. Et av det siste tiårets paradigmeskifter innen nevrovitenskap har vært erkjennelsen av at AD, og ​​sannsynligvis også andre nevrodegenerative sykdommer, starter med en forlenget predemensfase. AD starter til og med med en asymptomatisk fase, når hjernepatologi er tilstede i fravær av kliniske symptomer. Det har blitt klart at vi trenger å bedre forstå den tidsmessige sekvensen av patologiske hendelser i disse lidelsene for å kunne velge de optimale sykdomsstadiene for intervensjoner i kliniske studier med forskjellige sykdomsmodifiserende terapier rettet mot spesifikke patologier.
5. Undersøke de underliggende sykdomsmekanismene til demenslidelser hos mennesker med sikte på å finne nye relevante medikamentmål. Medikamentoppdagelse ved å bruke de for øyeblikket tilgjengelige celle- og dyremodellene har ikke blitt oversatt til menneskelig forskning som indikert av mislykkede fase II- og III-studier. Det er flere mulige årsaker til disse feilene. For det første er det mulig at tidligere studier kan ha fokusert på feil medikamentmål, siden funn fra celle- og dyremodeller av demens kanskje ikke har fanget opp essensielle aspekter ved sykdomsmekanismene hos mennesker nøyaktig. BioFINDER2 vil være en translasjonsstudie hvor vi vil forsøke å bygge bro over kunnskapsgapet mellom celle-/dyrestudier og studier på mennesker, ved å bruke biomarkører som reflekterer biologiske mekanismer som kan studeres på tvers av modellsystemer. For det andre kan en annen årsak til de mislykkede forsøkene være at de inkluderte pasienter i for avanserte sykdomsstadier til at behandlingene var effektive, eller at de delvis inkluderte pasienter med uspesifikke sykdommer, siden de ikke brukte biomarkørbaserte metoder for inkludering av deltakere. BioFINDER2 vil informere om utformingen av fremtidige kliniske studier ved å gi detaljerte data om kognitive og funksjonelle endringer over tid hos personer med veldefinerte biomarkør-karakteriserte hjernepatologier.

STUDIEPLAN For å nå målene ovenfor inkluderer vi velkarakteriserte og klinisk relevante populasjoner av pasienter med demens og/eller parkinsonsymptomer og friske individer. Vi bruker flere toppmoderne metoder for å utvikle nye hjerneavbildningsteknikker, nye biomarkører i blod og CSF samt nye metoder for å vurdere viktige kliniske symptomer.

KOGNITIV TESTING Oppmerksomhet og eksekutiv funksjon vil bli vurdert med Trail Making Test A og B (TMT), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og A Quick Test of kognitiv hastighet (AQT). Visuospatial evne vil bli målt ved to deltester fra Visual Objects and Space Perception (VOSP)-batteriet, ufullstendige bokstaver og kubeanalyse. Minnet vil bli vurdert med Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) i kohorter A og B. Den vil bli supplert med 10-ords forsinket gjenkallingstesten fra ADAS-cog, inkludert en gjenkjenningsdel. Verbal evne vil bli evaluert med dyre- og bokstav S flytende tester og 15-elements kortversjon av Boston Naming Test. Global kognisjon vil bli vurdert med Mini-Mental State Examination (MMSE). I kohort A og B vil det også bli utført et datastyrt kognitivt batteri med fokus på hukommelse og oppmerksomhet.

VURDERINGER AV SYMPTOMER, FUNKSJONELLE EVNER OG GLOBAL FUNKSJON Kognitive symptomer. Alle forsøkspersoner vil vurdere hans eller hennes hukommelse og oppmerksomhet/eksekutive funksjon i forhold til andre på samme alder i henhold til Brief Anosognosia Scale (BAS). Vi har også lagt til lignende spørsmål for å dekke de andre kognitive domenene. Disse spørsmålene har blitt validert mot nevropsykologisk testing, men det er data som indikerer at selvrapporterte kognitive plager kun er gyldige i en mindre grad av kognitiv svikt. For å vurdere et bredere spekter av kognitive plager, vil spørreskjemaet Subjective Cognitive Decline (SCD-q) bli administrert til forskningspersonene. Forsøkspersoner fra kohorter C, D og E vil bli vurdert med kognitiv svikt spørreskjema (CIMP-QUEST; fylt ut av en informant).

Funksjonsevne. Dette vil bli evaluert med det informantbaserte Functional Activities Questionnaire (FAQ) eller Amsterdam IADL-skalaen, begge fokuserer på instrumentelle aktiviteter i dagliglivet (IADL) kjent for å være påvirket tidlig i kognitiv tilbakegang.

Global funksjon. Den globale kognitive statusen vil bli evaluert ved å bruke summen av boksscore fra Clinical Dementia Rating scale (CDR) og global deterioration scale (GDS).

Atferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens (BPSD). BPSD vil bli vurdert av klinikere som bruker den nevropsykiatriske inventaret - klinikervurderingsskalaen (NPI-C) utviklet av Jeffrey Cummings. Humør og angst vil bli videre vurdert med Sykehusangst- og depresjonsskalaen (HADS). Frontal Behavioral Inventory (FBI) vil bli utført under FTD-relaterte forhold.

Livskvalitet (QoL). Den generelle helsestatusen vil bli vurdert av forsøkspersonene som bruker EQ-5D fra Euro-QoL. Hos demente pasienter vil dette også bli vurdert av informant, ektefelle eller nærstående.

Sove. Tilstedeværelsen av REM søvnadferdsforstyrrelse vil bli evaluert med et enkelt validert sammensatt spørsmål hentet fra Mayo Sleep Questionnaire. Søvnkvaliteten vurderes med søvnskalaen fra Medical Outcome Study (MOS).

Kognitiv reserve. Premorbid kognisjon og kognitiv reserve er tilnærmet fra spørreskjemaet Cognitive Reserve Index (CRI-q; underpunkter "Utdanning" og "Arbeidsaktivitet", ikke "Fritid").

CEREBROSPINAL VÆSKE (CSF) OG BLODPRØVER OG ANALYSER Lumbale CSF-prøver vil bli samlet inn i henhold til en standardisert protokoll og vil følge prinsippene til Alzheimers Association Flytskjema for CSF-biomarkører. Kort sagt, lumbalpunksjon vil bli utført mellom kl. 9-12. 20-30 ml CSF vil bli samlet i lavbindende polypropylenrør, som lagres på is i 5-20 minutter til CSF-prøvene skal sentrifugeres (2000g, +4°C, 10 min). Deretter vil CSF bli delt opp i porsjoner på ca. 1 ml i lavbindende polypropylenrør etterfulgt av lagring ved -80°C inntil batchanalyser.

Plasmainnsamling vil foregå ved samme besøk som lumbalpunksjonen. Blod vil bli trukket inn i rør som inneholder enten EDTA (5 x 6 ml rør) eller litiumheparin (3 x 3 ml rør) som antikoagulant. Etter sentrifugering (2000g, +4°C, 10 min), vil plasmaprøver fordeles i polypropylenrør og lagres ved -80°C i påvente av biokjemiske analyser. Videre vil EDTA-blod (2 x 6 ml) også innhentes for genetiske DNA-analyser.

MAGNETIC RESONANCE IMAGING 3 Tesla MR (Siemens Prisma) vil bli utført i alle studiekohorter. Et bredt utvalg av magnetisk resonansavbildningsteknikker (MRI) vil bli brukt for å studere regionalt hjernevolum (tredimensjonal magnetiseringsforberedt rask innsamling med gradientekko (3D MPRAGE)), metabolisme (MR-spektroskopi (MRS)), strukturell og funksjonell tilkobling av forskjellige hjerneregioner (diffusjonstensoravbildning (DTI) og funksjonell MR (fMRI)), regional blodstrøm (arteriell spinnmerking (ASL)), jernavsetning (følsomhetsvektet avbildning (SWI)) og tilstedeværelse av småkarsykdom ( MPRAGE, SWI og væskedempet inversjonsgjenoppretting (FLAIR)). Protokollen vil ta omtrent 60 minutter å utføre. Ingen kontrastforsterkende midler vil bli brukt.

KJÆLdyravbildning

Tau PET. PET-avbildning av tau-aggregater vil bli utført i alle de inkluderte kohortene ved baseline. I denne studien vil Tau PET-avbildning bli utført ved bruk av 18F-RO6958948 utviklet av Hoffmann-La Roche som vil gi forløperen for denne PET-liganden. Dette tau PET-bildemiddelet har vist seg å nøyaktig oppdage tau-patologi i tilfeller med AD sammenlignet med kontroller. Vi vil utføre en 20-30 min PET-skanning ca. 60 minutter etter intravenøs injeksjon av 18F-RO6958948. Virkningen av undersøkelsen på klinisk diagnostisk nøyaktighet og pasientbehandling vil bli undersøkt. 18F-RO6958948 er ennå ikke godkjent for bruk i klinisk rutinepraksis i Sverige, og kan kun brukes i forskningsstudier, slik som denne studien.

Amyloid PET. PET-avbildning av Aβ-aggregater (inkludert 18F-flutemetamol PET) er godkjent for bruk i klinisk rutinepraksis i Sverige. I denne studien vil 18F-flutemetamol PET kun gjøres i ikke-demente tilfeller. I tilfeller med demens vil CSF Aβ være nok til å bestemme tilstedeværelse eller fravær av hjerneamyloidpatologi. I de kognitivt friske tilfellene og hos pasientene med SCD eller MCI er vi imidlertid interessert i å følge spredningen av amyloidpatologi i hele hjernen under de prekliniske stadiene av AD og det romlige forholdet til tau-patologi. Derfor vil Amyloid PET gjøres i henhold til kliniske rutineprosedyrer i tillegg til CSF Aβ-målinger i disse gruppene. I denne studien vil Amyloid PET bli utført ved bruk av 18F-flutemetamol. GE Healthcare vil levere forløperen for 18F-flutemetamol. En 20-minutters skanning vil bli utført mellom 90-110 minutter etter injeksjon av 18F-flutemetamol.

FDOPA PET FDOPA PET brukes ofte som en del av kliniske rutineundersøkelser av pasienter med parkinsonisme for å bekrefte diagnosen. Her vil DaTSCAN bli utført i henhold til kliniske rutineprosedyrer i tilfeller med PD, PDD, DLB, MSA, PSP og CBD for å bekrefte den kliniske diagnosen dersom det ikke er gjort i klinisk rutinepraksis innen ett år fra baseline-besøket.