Шведское исследование BioFINDER 2 (BioFINDER2)

ОБЩИЕ ЦЕЛИ:

1. Разработать методы ранней и точной диагностики различных деменционных расстройств. Это важно не только для клинико-диагностической работы, но и для отбора пациентов для клинических исследований. Поскольку деменция очень распространена среди пожилых людей, но часто диагностируется неправильно, нам необходимо разработать минимально инвазивные, надежные и доступные биомаркеры для использования в условиях первичной медико-санитарной помощи. Это может включать биомаркеры на основе крови, которые можно использовать для выявления пациентов с высоким риском нейродегенеративного заболевания. Мы также стремимся разработать новые диагностические алгоритмы с использованием передовых методов визуализации и биомаркеров спинномозговой жидкости (ЦСЖ) для диагностики пациентов до появления явных симптомов (когда дисфункция мозга все еще ограничена и потенциально обратима), чтобы выявить людей, которые с большей вероятностью отреагируют на новое заболевание. модифицирующая терапия.
2. Разработать биомаркеры и методы визуализации для мониторинга ранних эффектов новых методов лечения, модифицирующих заболевание. Необходимы методы, которые могут надежно обнаруживать соответствующие изменения в обороте Aβ, тау и α-синуклеина. В настоящем исследовании основное внимание будет уделено изучению ежегодных изменений в удержании тау-лигандов ПЭТ как на продромальной стадии, так и на стадии деменции при БА. Кроме того, нам нужны биомаркеры, определяющие интенсивность продолжающейся дегенерации синапсов/нейронов. Методы визуализации, выявляющие функциональную и структурную целостность различных сетей мозга, также могут иметь значение.
3. Изучите гетерогенность деменции и паркинсонических расстройств, чтобы помочь в разработке новой классификации болезней на основе патологии. Текущая диагностическая работа основана на симптоматике. Однако заболевания (напр. Болезни Альцгеймера и Паркинсона) неоднородны в отношении клинических признаков и лежащих в их основе патологий. Кроме того, существует также значительное совпадение между заболеваниями. Следовательно, сегодняшние клинические диагностические критерии, основанные на симптомах, вероятно, слишком грубы, чтобы обеспечить этиологически значимую классификацию пациентов. Поэтому мы будем работать над классификацией заболеваний на основе патологии, используя биомаркеры in vivo, которые отражают основные патологии головного мозга, например. Aβ или тау. Это будет особенно полезно для разработки новых модифицирующих болезнь терапий, направленных на конкретные патологии головного мозга.
4. Определите временную эволюцию патологий в преддементных фазах болезни Альцгеймера. Одним из сдвигов парадигмы в нейробиологии за последнее десятилетие стало осознание того, что болезнь Альцгеймера и, вероятно, также другие нейродегенеративные заболевания начинаются с длительной фазы преддеменции. БА даже начинается с бессимптомной фазы, когда патология головного мозга присутствует при отсутствии клинических симптомов. Стало ясно, что нам необходимо лучше понять временную последовательность патологических событий при этих расстройствах, чтобы быть в состоянии выбрать оптимальные стадии заболевания для вмешательств в клинических испытаниях с различными модифицирующими течение заболевания препаратами, направленными на конкретные патологии.
5. Изучить механизмы основных заболеваний деменции у людей с целью поиска новых соответствующих мишеней для лекарств. Открытие лекарств с использованием доступных в настоящее время клеточных и животных моделей не перешло в исследования на людях, о чем свидетельствуют неудачные испытания фазы II и III. Есть несколько возможных причин этих неудач. Во-первых, возможно, что предыдущие испытания могли быть сосредоточены на неправильных мишенях для лекарств, поскольку результаты, полученные на клеточных и животных моделях деменции, могли не точно отразить основные аспекты механизмов заболевания у людей. BioFINDER2 будет трансляционным исследованием, в котором мы попытаемся преодолеть разрыв в знаниях между исследованиями на клетках/животных и исследованиями на людях, используя биомаркеры, отражающие биологические механизмы, которые можно изучать в модельных системах. Во-вторых, еще одной причиной неудачных испытаний может быть то, что они включали пациентов на слишком поздних стадиях заболевания, чтобы лечение было эффективным, или что они частично включали пациентов с неспецифическими заболеваниями, поскольку они не использовали методы на основе биомаркеров для включения участников. BioFINDER2 будет информировать о дизайне будущих клинических испытаний, предоставляя подробные данные о когнитивных и функциональных изменениях с течением времени у людей с четко определенными патологиями головного мозга, характеризуемыми биомаркерами.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ Для достижения вышеуказанных целей мы включили хорошо охарактеризованные и клинически значимые популяции пациентов с деменцией и/или симптомами паркинсонизма и здоровых людей. Мы применяем несколько современных методологий для разработки новых методов визуализации головного мозга, новых биомаркеров в крови и спинномозговой жидкости, а также новых методов оценки важных клинических симптомов.

ПОЗНАВАТЕЛЬНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ Внимание и исполнительные функции будут оцениваться с помощью теста следования A и B (TMT), теста модальностей символьных цифр (SDMT) и быстрого теста скорости когнитивных функций (AQT). Зрительно-пространственные способности будут измеряться двумя подтестами из батареи визуальных объектов и восприятия пространства (VOSP), неполными буквами и анализом куба. Память будет оцениваться с помощью теста выборочного напоминания со свободной и сигнальной информацией (FCSRT) в когортах A и B. Он будет дополнен тестом на отложенное вспоминание из 10 слов от ADAS-cog, включая часть распознавания. Вербальные способности будут оцениваться с помощью тестов на беглость речи с животными и буквой S, а также с помощью короткой версии Бостонского теста на имена из 15 пунктов. Глобальное познание будет оцениваться с помощью мини-теста психического состояния (MMSE). В когорте A и B также будет проведена компьютеризированная когнитивная батарея с упором на память и внимание.

ОЦЕНКА СИМПТОМОВ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ И ОБЩЕЙ ФУНКЦИИ Когнитивные симптомы. Все испытуемые будут оценивать свою память и внимание/исполнительную функцию по сравнению с другими людьми того же возраста в соответствии с шкалой краткой анозогнозии (BAS). Мы также добавили аналогичные вопросы, чтобы охватить другие когнитивные области. Эти вопросы были подтверждены нейропсихологическим тестированием, но есть данные, свидетельствующие о том, что когнитивные жалобы, о которых сообщают сами пациенты, действительны только при меньшей степени когнитивных нарушений. Для оценки более широкого спектра когнитивных жалоб испытуемым будет предложен вопросник субъективного снижения когнитивных функций (SCD-q). Субъекты из когорт C, D и E будут оцениваться с помощью опросника по когнитивным нарушениям (CIMP-QUEST; заполняется информантом).

Функциональная способность. Это будет оцениваться с помощью анкеты функциональной активности (FAQ) или Амстердамской шкалы IADL, обе из которых сосредоточены на инструментальной деятельности в повседневной жизни (IADL), которая, как известно, затрагивается на ранних стадиях снижения когнитивных функций.

Глобальная функция. Общий когнитивный статус будет оцениваться с использованием суммы баллов по шкале оценки клинической деменции (CDR) и шкале глобального ухудшения (GDS).

Поведенческие и психологические симптомы при деменции (ППСД). ППСР будет оцениваться клиницистами с использованием нейропсихиатрической инвентаризации — клинической рейтинговой шкалы (NPI-C), разработанной Джеффри Каммингсом. Настроение и тревога будут дополнительно оцениваться по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS). Фронтальная поведенческая инвентаризация (FBI) будет проводиться в условиях, связанных с FTD.

Качество жизни (КЖ). Общее состояние здоровья будет оцениваться субъектами с использованием EQ-5D от Euro-QoL. У пациентов с деменцией это также будет оценено информантом, супругом или близким родственником.

Спать. Наличие расстройства поведения во время быстрого сна будет оцениваться с помощью одного проверенного составного вопроса, полученного из опросника сна Мейо. Качество сна оценивается с помощью шкалы сна из Медицинского исследования исходов (MOS).

Когнитивный резерв. Преморбидное познание и когнитивный резерв аппроксимируются из опросника индекса когнитивного резерва (CRI-q; подпункты «Обучение» и «Трудовая деятельность», а не «Свободное время»).

ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНАЯ ЖИДКОСТЬ (СМЖ) И ЗАБОР И АНАЛИЗ КРОВИ Образцы спинномозговой жидкости из поясничного отдела будут собираться в соответствии со стандартизированным протоколом и будут следовать принципам блок-схемы Ассоциации болезни Альцгеймера для биомаркеров спинномозговой жидкости. Короче говоря, люмбальная пункция будет сделана между 9-12 часами утра. 20-30 мл ЦСЖ собирают в полипропиленовые пробирки с низким связыванием, которые хранят на льду в течение 5-20 мин до центрифугирования образцов ЦСЖ (2000g, +4°C, 10 мин). После этого CSF будет аликвотироваться порциями примерно по 1 мл в полипропиленовые пробирки с низким связыванием с последующим хранением при -80°C до проведения серийного анализа.

Сбор плазмы будет сделан во время того же визита, что и люмбальная пункция. Кровь будет взята в пробирки, содержащие ЭДТА (5 пробирок по 6 мл) или литий-гепарин (3 пробирки по 3 мл) в качестве антикоагулянта. После центрифугирования (2000g, +4°C, 10 мин) образцы плазмы будут разделены на аликвоты в полипропиленовые пробирки и храниться при -80°C до проведения биохимических анализов. Кроме того, кровь с ЭДТА (2 х 6 мл) также будет получена для генетического анализа ДНК.

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ИЗОБРАЖЕНИЕ 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) будет проводиться во всех исследуемых когортах. Широкий спектр методов магнитно-резонансной томографии (МРТ) будет использоваться для изучения регионального объема головного мозга (трехмерное быстрое получение данных с намагничиванием с градиентным эхом (3D MPRAGE)), метаболизма (МР-спектроскопия (МРС)), структурной и функциональной связи. различных областей головного мозга (диффузионно-тензорная визуализация (DTI) и функциональная МРТ (fMRI)), регионарного кровотока (мечение артериального спина (ASL)), отложения железа (визуализация, взвешенная по восприимчивости (SWI)) и наличие заболевания мелких сосудов ( MPRAGE, SWI и инверсионное восстановление с ослаблением жидкости (FLAIR)). Протокол займет около 60 минут для выполнения. Контрастное вещество не используется.

ПЭТ-ИЗОБРАЖЕНИЕ

Тау ПЭТ. ПЭТ-изображение агрегатов тау будет проводиться во всех включенных когортах на исходном уровне. В настоящем исследовании ПЭТ-визуализация тау будет выполняться с использованием 18F-RO6958948, разработанного Hoffmann-La Roche, который станет предшественником этого ПЭТ-лиганда. Было показано, что этот ПЭТ-визуализирующий тау-агент точно выявляет патологию тау-белка в случаях БА по сравнению с контрольной группой. Мы проведем 20-30-минутное ПЭТ-сканирование примерно через 60 минут после внутривенной инъекции 18F-RO6958948. Будет изучено влияние исследования на точность клинической диагностики и уход за пациентами. 18F-RO6958948 еще не одобрен для использования в рутинной клинической практике в Швеции и может использоваться только в научных исследованиях, таких как настоящее исследование.

Амилоидная ПЭТ. ПЭТ-визуализация агрегатов Aβ (включая ПЭТ с 18F-флутеметамолом) одобрена для использования в рутинной клинической практике в Швеции. В настоящем исследовании ПЭТ с 18F-флутеметамолом будет проводиться только в случаях без деменции. В случаях деменции Aβ в ликворе будет достаточно, чтобы определить наличие или отсутствие амилоидной патологии головного мозга. Однако в когнитивно здоровых случаях и у пациентов с ВСС или MCI нас интересует распространение амилоидной патологии по всему мозгу на доклинических стадиях БА и пространственное отношение к тау-патологии. Таким образом, амилоидная ПЭТ будет проводиться в соответствии с обычными клиническими процедурами в дополнение к измерениям Aβ в спинномозговой жидкости в этих группах. В настоящем исследовании амилоидная ПЭТ будет проводиться с использованием 18F-флутеметамола. GE Healthcare предоставит прекурсор 18F-флутеметамола. Через 90-110 минут после инъекции 18F-флутеметамола будет выполнено 20-минутное сканирование.

ПЭТ с ФДОФА ПЭТ с ФДОФА часто используется как часть рутинных клинических обследований пациентов с паркинсонизмом для подтверждения диагноза. Здесь DaTSCAN будет выполняться в соответствии с рутинными клиническими процедурами в случаях с БП, ПДД, DLB, MSA, PSP и CBD для подтверждения клинического диагноза, если это не было сделано в рутинной клинической практике в течение одного года после исходного визита.