스웨덴 BioFINDER 2 연구 (BioFINDER2)

일반 목표:

1. 다양한 치매 장애를 조기에 정확하게 진단하기 위한 방법을 개발합니다. 이는 임상 진단 작업뿐만 아니라 임상 시험에 환자를 선택하는 데에도 중요합니다. 치매는 노인들 사이에서 매우 흔하지만 오진되는 경우가 많기 때문에 1차 진료 환경에서 사용할 최소 침습적이고 신뢰할 수 있으며 저렴한 바이오마커를 개발해야 합니다. 여기에는 신경변성 질환에 걸릴 위험이 높은 환자를 식별하는 데 사용할 수 있는 혈액 기반 바이오마커가 포함될 수 있습니다. 우리는 또한 새로운 질병에 반응할 가능성이 더 높은 개인을 식별하기 위해 명백한 증상(뇌 기능 장애가 여전히 제한적이고 잠재적으로 가역적일 때) 전에 환자를 진단하기 위해 고급 영상 기술과 뇌척수액(CSF) 바이오마커를 사용하여 새로운 진단 알고리즘을 개발하는 것을 목표로 합니다. 수정 요법.
2. 새로운 질병 수정 요법의 초기 효과를 모니터링하기 위한 바이오마커 및 이미징 기술을 개발합니다. Aβ, 타우 및 α-시누클레인의 회전율에서 관련된 변화를 안정적으로 감지할 수 있는 방법이 필요합니다. 현재 연구에서 하나의 초점은 AD의 전구증상 및 치매 단계 모두에서 Tau PET 리간드 보유의 연간 변화를 연구하는 것입니다. 또한 진행 중인 시냅스/뉴런 변성의 강도를 감지하는 바이오마커가 필요합니다. 다른 뇌 네트워크의 기능적 및 구조적 무결성을 드러내는 이미징 방법도 관련이 있을 수 있습니다.
3. 치매 및 파킨슨병 장애의 이질성을 조사하여 새로운 병리학 기반 질병 분류의 개발을 지원합니다. 현재의 진단 정밀 검사는 증상을 기반으로 합니다. 그러나 질병(예: 알츠하이머병 및 파킨슨병)은 임상적 특징 및 근본적인 병리와 관련하여 이질적입니다. 또한, 질병 간에 상당한 중복이 있습니다. 따라서 오늘날의 증상 기반 임상 진단 기준은 병인학적으로 의미 있는 환자 분류를 제공하기에는 너무 조잡할 수 있습니다. 따라서 근본적인 뇌 병리를 반영하는 생체 내 바이오마커를 사용하여 병리학 기반 질병 분류를 위해 노력할 것입니다. Aβ 또는 타우. 이것은 특정 뇌 병리를 목표로 하는 새로운 질병 수정 요법의 개발에 특히 유용할 것입니다.
4. 알츠하이머병의 전치병 단계에서 병리학의 시간적 진화를 정의합니다. 지난 10년 동안 신경과학의 패러다임 변화 중 하나는 알츠하이머병과 다른 신경퇴행성 질환이 장기간의 전치병 단계에서 시작된다는 사실을 깨닫는 것이었습니다. AD는 심지어 임상 증상 없이 뇌 병리가 존재하는 무증상 단계로 시작합니다. 특정 병리를 겨냥한 다양한 질병 수정 요법을 사용한 임상 시험에서 개입을 위한 최적의 질병 단계를 선택할 수 있으려면 이러한 장애에서 병리학적 사건의 시간적 순서를 더 잘 이해할 필요가 있다는 것이 분명해졌습니다.
5. 새로운 관련 약물 표적을 찾는 것을 목표로 인간의 치매 장애의 기본 질병 메커니즘을 조사합니다. 현재 사용 가능한 세포 및 동물 모델을 사용한 약물 발견은 실패한 2상 및 3상 시험에서 알 수 있듯이 인간 연구로 전환되지 않았습니다. 이러한 실패에는 몇 가지 이유가 있을 수 있습니다. 첫째, 치매의 세포 및 동물 모델에서 발견한 결과가 인간의 질병 메커니즘의 필수 측면을 정확하게 포착하지 못했을 수 있기 때문에 이전 임상시험이 잘못된 약물 표적에 초점을 맞추었을 가능성이 있습니다. BioFINDER2는 모델 시스템에서 연구될 수 있는 생물학적 메커니즘을 반영하는 바이오마커를 사용하여 세포/동물 연구와 인간 연구 사이의 지식 격차를 해소하려는 중개 연구입니다. 둘째, 실패한 임상시험의 또 다른 이유는 치료가 효과적이기에는 너무 진행된 질병 단계의 환자를 포함했거나, 참가자를 포함하는 바이오마커 기반 방법을 사용하지 않았기 때문에 비특이적 질병을 가진 환자를 부분적으로 포함했기 때문일 수 있습니다. BioFINDER2는 잘 정의된 바이오마커 특징 뇌 병리를 가진 사람들의 시간 경과에 따른 인지 및 기능적 변화에 대한 자세한 데이터를 제공함으로써 향후 임상 시험 설계에 대해 알릴 것입니다.

연구 계획 위의 목표를 달성하기 위해 치매 및/또는 파킨슨병 증상이 있는 환자와 건강한 개인의 잘 특성화되고 임상적으로 관련된 모집단을 포함합니다. 우리는 중요한 임상 증상을 평가하는 새로운 방법뿐만 아니라 새로운 뇌 영상 기술, 혈액 및 CSF의 새로운 바이오마커를 개발하기 위해 여러 최신 방법론을 적용합니다.

인지 테스트 주의력 및 실행 기능은 Trail Making Test A 및 B(TMT), Symbol Digit Modalities Test(SDMT) 및 A Quick Test of Cognitive Speed(AQT)로 평가됩니다. 시공간 능력은 VOSP(Visual Objects and Space Perception) 배터리, 불완전한 문자 및 큐브 분석의 두 가지 하위 테스트로 측정됩니다. 코호트 A와 B에서 FCSRT(Free and Cued Selective Reminding Test)로 기억력을 평가합니다. 인식 부분을 포함하여 ADAS-cog의 10단어 지연 회상 테스트로 보완됩니다. 언어 능력은 동물 및 문자 S 유창성 테스트와 보스턴 명명 테스트의 15개 항목 짧은 버전으로 평가됩니다. 간이 정신 상태 검사(MMSE)로 전반적인 인지 능력을 평가합니다. 코호트 A와 B에서는 기억력과 주의력에 초점을 맞춘 전산화된 인지 배터리도 수행됩니다.

증상, 기능적 능력 및 전반적인 기능 평가 인지 증상. 모든 피험자는 간단한 Anosognosia 척도(BAS)에 따라 같은 나이의 다른 사람들과 관련하여 자신의 기억력과 주의력/실행 기능을 평가합니다. 또한 다른 인지 영역을 다루기 위해 유사한 질문을 추가했습니다. 이러한 질문은 신경심리학적 검사에 대해 검증되었지만 자가 보고 인지 불만은 인지 장애의 정도가 낮은 경우에만 유효하다는 데이터가 있습니다. 더 넓은 범위의 인지 불만을 평가하기 위해 주관적 인지 쇠퇴 설문지(SCD-q)가 연구 대상자에게 시행됩니다. 코호트 C, D 및 E의 피험자는 인지 장애 설문지(CIMP-QUEST; 정보 제공자가 작성)로 평가됩니다.

기능적 능력. 이는 정보 제공자 기반의 기능적 활동 설문지(FAQ) 또는 암스테르담 IADL 척도로 평가되며, 둘 다 인지 저하 초기에 영향을 받는 것으로 알려진 일상 생활의 도구적 활동(IADL)에 중점을 둡니다.

글로벌 기능. 글로벌 인지 상태는 임상 치매 등급 척도(CDR) 및 글로벌 악화 척도(GDS)의 상자 점수 합계를 사용하여 평가됩니다.

치매의 행동 및 심리적 증상(BPSD). BPSD는 Jeffrey Cummings가 개발한 Neuropsychiatric Inventory - Clinician rating scale(NPI-C)을 사용하여 임상의가 평가합니다. 기분과 불안은 병원 불안 및 우울 척도(HADS)로 추가 평가됩니다. FBI(Frontal Behavioral Inventory)는 FTD 관련 조건에서 수행됩니다.

삶의 질(QoL). 전반적인 건강 상태는 Euro-QoL의 EQ-5D를 사용하여 피험자가 평가합니다. 치매 환자의 경우 정보 제공자, 배우자 또는 가까운 친척도 평가합니다.

잠. REM 수면 행동 장애의 존재는 Mayo 수면 설문지에서 파생된 하나의 검증된 복합 질문으로 평가됩니다. 수면의 질은 의학적 결과 연구(MOS)의 수면 척도로 평가됩니다.

인지 예비. 병전 인지 및 인지 예비는 인지 예비 지수 설문지(CRI-q; 하위 항목 "여가 시간"이 아니라 "교육" 및 "작업 활동")에서 대략적으로 계산됩니다.

뇌척수액(CSF) 및 혈액 샘플링 및 분석 요추 CSF 샘플은 표준화된 프로토콜에 따라 수집되며 CSF 바이오마커에 대한 알츠하이머 협회 흐름도의 원칙을 따릅니다. 즉, 요추 천자는 오전 9시에서 12시 사이에 이루어집니다. 20-30ml의 CSF는 Low Binding 폴리프로필렌 튜브에 수집되며 CSF 샘플이 원심분리될 때까지 5-20분 동안 얼음에 보관됩니다(2000g, +4°C, 10분). 그 후, CSF는 저결합 폴리프로필렌 튜브에 약 1ml 부분으로 분주한 다음 배치 분석까지 -80°C에서 보관합니다.

혈장 수집은 요추 천자와 동일한 방문에서 수행됩니다. 항응고제로 EDTA(5 x 6 ml 튜브) 또는 리튬 헤파린(3 x 3 ml 튜브)이 들어 있는 튜브에 혈액을 채취합니다. 원심분리(2000g, +4°C, 10분) 후, 혈장 샘플을 폴리프로필렌 튜브에 분주하고 생화학 분석을 위해 -80°C에 보관합니다. 또한 유전 DNA 분석을 위해 EDTA-혈액(2 x 6 ml)도 채취합니다.

MAGNETIC RESONANCE IMAGING 3 Tesla MRI(Siemens Prisma)는 모든 연구 코호트에서 수행됩니다. 다양한 자기 공명 영상(MRI) 기술을 사용하여 지역 뇌 부피(구배 에코(3D MPRAGE)를 사용한 3차원 자화 준비 빠른 획득), 신진대사(MR 분광법(MRS)), 구조적 및 기능적 연결성을 연구합니다. 다양한 뇌 영역(확산 텐서 영상(DTI) 및 기능적 MRI(fMRI)), 국소 혈류(동맥 스핀 표지(ASL)), 철 침착(감수성 가중 영상(SWI)) 및 소혈관 질환의 존재 여부( MPRAGE, SWI 및 유체 감쇠 반전 복구(FLAIR)). 프로토콜을 수행하는 데 약 60분이 소요됩니다. 조영제를 사용하지 않습니다.

애완 동물 이미징

타우펫. 타우 응집체의 PET 이미징은 기준선에서 포함된 모든 코호트에서 수행됩니다. 현재 연구에서 Tau PET 이미징은 이 PET 리간드의 전구체를 제공할 Hoffmann-La Roche에서 개발한 18F-RO6958948을 사용하여 수행될 것입니다. 이 tau PET 이미징 제제는 대조군과 비교할 때 AD의 경우에 tau 병리를 정확하게 감지하는 것으로 나타났습니다. 18F-RO6958948의 정맥 주사 약 60분 후 20-30분 PET 스캔을 수행합니다. 임상 진단 정확도 및 환자 치료에 대한 조사의 영향을 조사할 것입니다. 18F-RO6958948은 스웨덴에서 일상적인 임상에서 사용하도록 아직 승인되지 않았으며 본 연구와 같은 연구에만 사용할 수 있습니다.

아밀로이드 PET. Aβ 응집체(18F-플루테메타몰 PET 포함)의 PET 이미징은 스웨덴에서 일상적인 임상 실습에 사용하도록 승인되었습니다. 본 연구에서는 치매가 아닌 경우에만 18F-플루테메타몰 PET를 시행한다. 치매가 있는 경우 CSF Aβ는 뇌 아밀로이드 병리의 유무를 결정하기에 충분할 것입니다. 그러나 인지적으로 건강한 경우와 SCD 또는 MCI 환자에서 우리는 AD의 전임상 단계 동안 뇌 전체에 걸쳐 아밀로이드 병리의 확산과 타우 병리와의 공간적 관계를 따르는 데 관심이 있습니다. 따라서 아밀로이드 PET는 이들 그룹에서 CSF Aβ 측정 외에 일상적인 임상 절차에 따라 수행됩니다. 본 연구에서 아밀로이드 PET는 18F-플루테메타몰을 사용하여 수행될 것이다. GE Healthcare는 18F-플루테메타몰의 전구체를 제공할 것입니다. 20분 스캔은 18F-플루테메타몰 주입 후 90-110분 사이에 수행됩니다.

FDOPA PET FDOPA PET는 종종 파킨슨증 환자의 진단을 확인하기 위한 일상적인 임상 검사의 일부로 사용됩니다. 여기에서 PD, PDD, DLB, MSA, PSP 및 CBD의 경우 임상 일상 절차에 따라 DaTSCAN을 수행하여 기준선 방문으로부터 1년 이내에 일상적인 임상 실습을 수행하지 않은 경우 임상 진단을 확인합니다.