Szwedzkie badanie BioFINDER 2 (BioFINDER2)

CELE OGÓLNE:

1. Opracować metody wczesnego i dokładnego diagnozowania różnych zaburzeń otępiennych. Ma to znaczenie nie tylko w diagnostyce klinicznej, ale także w doborze pacjentów do badań klinicznych. Ponieważ demencja jest bardzo powszechna wśród osób starszych, ale często jest błędnie diagnozowana, musimy opracować minimalnie inwazyjne, niezawodne i niedrogie biomarkery do stosowania w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Może to obejmować biomarkery krwi, które można wykorzystać do identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem choroby neurodegeneracyjnej. Naszym celem jest również opracowanie nowych algorytmów diagnostycznych przy użyciu zaawansowanych technik obrazowania i biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do diagnozowania pacjentów przed wystąpieniem jawnych objawów (kiedy dysfunkcja mózgu jest nadal ograniczona i potencjalnie odwracalna) w celu identyfikacji osób, które z większym prawdopodobieństwem zareagują na nową chorobę- terapie modyfikujące.
2. Opracuj biomarkery i techniki obrazowania, aby monitorować wczesne efekty nowych terapii modyfikujących przebieg choroby. Potrzebne są metody, które mogą wiarygodnie wykrywać istotne zmiany w obrocie Aβ, tau i α-synukleinie. W niniejszym badaniu jednym z celów będzie zbadanie rocznej zmiany retencji ligandów Tau PET zarówno w fazie prodromalnej, jak i demencji w AD. Ponadto potrzebujemy biomarkerów, które wykryją intensywność trwającej degeneracji synaptycznej/neuronalnej. Istotne mogą być również metody obrazowania ujawniające funkcjonalną i strukturalną integralność różnych sieci mózgowych.
3. Zbadaj heterogeniczność demencji i zaburzeń parkinsonowskich, aby pomóc w opracowaniu nowej klasyfikacji chorób opartej na patologii. Obecna diagnostyka opiera się na symptomatologii. Jednak choroby (np. choroby Alzheimera i Parkinsona) są heterogenne pod względem cech klinicznych i leżących u ich podłoża patologii. Co więcej, istnieje również znaczne nakładanie się chorób. Dlatego dzisiejsze kliniczne kryteria diagnostyczne oparte na objawach są prawdopodobnie zbyt surowe, aby zapewnić etiologicznie znaczącą klasyfikację pacjentów. Dlatego będziemy pracować nad klasyfikacją chorób opartą na patologii, wykorzystując biomarkery in vivo, które odzwierciedlają leżące u podstaw patologie mózgu, np. Aβ lub tau. Będzie to szczególnie przydatne przy opracowywaniu nowych terapii modyfikujących przebieg choroby, ukierunkowanych na określone patologie mózgu.
4. Zdefiniuj czasową ewolucję patologii w fazach poprzedzających otępienie w chorobie Alzheimera. Jedną ze zmian paradygmatu w neuronauce ostatniej dekady było uświadomienie sobie, że AD, a prawdopodobnie także inne choroby neurodegeneracyjne, zaczyna się od przedłużonej fazy stanu przedotępieniowego. AD zaczyna się nawet od fazy bezobjawowej, kiedy patologia mózgu jest obecna przy braku objawów klinicznych. Stało się jasne, że musimy lepiej zrozumieć sekwencję czasową zdarzeń patologicznych w tych zaburzeniach, aby móc wybrać optymalne stadia choroby do interwencji w badaniach klinicznych z różnymi terapiami modyfikującymi przebieg choroby ukierunkowanymi na określone patologie.
5. Zbadaj mechanizmy leżące u podstaw zaburzeń otępiennych u ludzi, mając na celu znalezienie nowych odpowiednich celów dla leków. Odkrywanie leków przy użyciu obecnie dostępnych modeli komórkowych i zwierzęcych nie przełożyło się na badania na ludziach, na co wskazują nieudane próby fazy II i III. Istnieje kilka możliwych przyczyn tych niepowodzeń. Po pierwsze, możliwe jest, że poprzednie badania mogły koncentrować się na niewłaściwych celach leków, ponieważ ustalenia z modeli komórkowych i zwierzęcych demencji mogły nie uchwycić dokładnie istotnych aspektów mechanizmów chorobowych u ludzi. BioFINDER2 będzie badaniem translacyjnym, w którym spróbujemy wypełnić lukę w wiedzy między badaniami na komórkach/zwierzętach a badaniami na ludziach, wykorzystując biomarkery odzwierciedlające mechanizmy biologiczne, które można badać w systemach modelowych. Po drugie, innym powodem nieudanych prób może być to, że obejmowały one pacjentów w zbyt zaawansowanych stadiach choroby, aby leczenie było skuteczne, lub że częściowo obejmowały pacjentów z niespecyficznymi chorobami, ponieważ nie stosowały metod opartych na biomarkerach do włączenia uczestników. BioFINDER2 dostarczy informacji na temat projektowania przyszłych badań klinicznych, dostarczając szczegółowych danych na temat zmian poznawczych i funkcjonalnych w czasie u osób z dobrze zdefiniowanymi patologiami mózgu scharakteryzowanymi przez biomarkery.

PLAN BADANIA Aby osiągnąć powyższe cele, uwzględniamy dobrze scharakteryzowane i istotne klinicznie populacje pacjentów z objawami otępienia i/lub parkinsonizmu oraz osoby zdrowe. Stosujemy kilka najnowocześniejszych metodologii w celu opracowania nowych technik obrazowania mózgu, nowych biomarkerów we krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego oraz nowatorskich metod oceny ważnych objawów klinicznych.

TESTOWANIE POZNAWCZE Uwaga i funkcje wykonawcze zostaną ocenione za pomocą Testu Łączenia A i B (TMT), Testu Modalności Symboli Cyfrowych (SDMT) i Szybkiego Testu szybkości poznawczej (AQT). Zdolność wzrokowo-przestrzenna zostanie zmierzona za pomocą dwóch podtestów z baterii Visual Objects and Space Perception (VOSP), niekompletnych liter i analizy kostek. Pamięć zostanie oceniona za pomocą Testu Swobodnego i selektywnego przypominania ze wskazówkami (FCSRT) w kohortach A i B. Zostanie ona uzupełniona testem opóźnionego przypominania sobie 10 słów z ADAS-cog, w tym częścią rozpoznawania. Zdolność werbalna zostanie oceniona za pomocą testów płynności ze zwierzętami i literą S oraz 15-punktowej krótkiej wersji Bostońskiego testu nazewnictwa. Ogólne poznanie zostanie ocenione za pomocą Mini-Mental State Examination (MMSE). W kohorcie A i B zostanie również przeprowadzona skomputeryzowana bateria poznawcza skupiająca się na pamięci i uwadze.

OCENA OBJAWÓW, MOŻLIWOŚCI FUNKCJONALNYCH I FUNKCJI GLOBALNEJ Objawy poznawcze. Wszyscy badani ocenią swoją pamięć i uwagę/funkcje wykonawcze w stosunku do innych osób w tym samym wieku, zgodnie ze Skalą Krótkiej Anozognozji (BAS). Dodaliśmy również podobne pytania, aby objąć inne domeny poznawcze. Te pytania zostały zweryfikowane na podstawie testów neuropsychologicznych, ale istnieją dane wskazujące, że zgłaszane przez samych siebie dolegliwości poznawcze są ważne tylko w przypadku mniejszego stopnia upośledzenia funkcji poznawczych. Aby ocenić szerszy zakres dolegliwości poznawczych, badanym zostanie poddany kwestionariusz Subiektywnego Pogorszenia Poznawczego (SCD-q). Osoby z kohort C, D i E będą oceniane za pomocą kwestionariusza zaburzeń funkcji poznawczych (CIMP-QUEST; wypełniany przez informatora).

Zdolność funkcjonalna. Zostanie to ocenione za pomocą kwestionariusza czynności funkcjonalnych (FAQ) opartego na informatorach lub skali amsterdamskiej IADL, obie koncentrują się na instrumentalnych czynnościach życia codziennego (IADL), o których wiadomo, że mają wpływ na wczesny spadek funkcji poznawczych.

Funkcja globalna. Ogólny stan poznawczy zostanie oceniony za pomocą sumy wyników w kratkach ze skali Clinical Dementia Rating (CDR) i globalnej skali pogorszenia (GDS).

Objawy behawioralne i psychologiczne w otępieniu (BPSD). BPSD będzie oceniane przez klinicystów przy użyciu Inwentarza Neuropsychiatrycznego - Skali oceny klinicysty (NPI-C) opracowanej przez Jeffreya Cummingsa. Nastrój i niepokój będą dalej oceniane za pomocą szpitalnej skali lęku i depresji (HADS). Frontal Behavioural Inventory (FBI) zostanie przeprowadzony w warunkach związanych z FTD.

Jakość życia (QoL). Ogólny stan zdrowia zostanie oceniony przez osoby korzystające z EQ-5D z Euro-QoL. W przypadku pacjentów z demencją zostanie to również ocenione przez informatora, współmałżonka lub bliskiego krewnego.

Spać. Obecność zaburzeń zachowania podczas snu REM zostanie oceniona za pomocą jednego zweryfikowanego złożonego pytania pochodzącego z Kwestionariusza snu Mayo. Jakość snu ocenia się za pomocą Skali Snu z Medical Outcome Study (MOS).

Rezerwa poznawcza. Przedchorobowe zdolności poznawcze i rezerwy poznawcze są przybliżone na podstawie kwestionariusza Cognitive Reserve Index (CRI-q; podpunkty „Edukacja” i „Aktywność zawodowa”, a nie „Czas wolny”).

POBIERANIE I ANALIZY PŁYNU MÓZGOWO-RDZENIOWEGO I KRWI Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lędźwiowego zostaną pobrane zgodnie ze standardowym protokołem i zgodnie z zasadami schematu przepływu biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego Stowarzyszenia Alzheimera. Krótko mówiąc, nakłucie lędźwiowe będzie wykonywane w godzinach 9-12. 20-30 ml płynu mózgowo-rdzeniowego zostanie zebrane do probówek polipropylenowych o niskim wiązaniu, które są przechowywane w lodzie przez 5-20 minut, aż próbki płynu mózgowo-rdzeniowego zostaną odwirowane (2000 g, +4°C, 10 minut). Następnie płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie podzielony na porcje w około 1 ml porcjach do probówek polipropylenowych o niskim stopniu wiązania, po czym będzie przechowywany w temperaturze -80°C do czasu analizy partii.

Pobranie osocza zostanie wykonane na tej samej wizycie co nakłucie lędźwiowe. Krew zostanie pobrana do probówek zawierających EDTA (probówki 5 x 6 ml) lub heparynę litową (probówki 3 x 3 ml) jako antykoagulant. Po odwirowaniu (2000 g, +4°C, 10 min), próbki osocza zostaną podzielone na porcje do probówek polipropylenowych i przechowywane w temperaturze -80°C do czasu przeprowadzenia analiz biochemicznych. Ponadto zostanie również pobrana krew z EDTA (2 x 6 ml) do analiz genetycznego DNA.

OBRAZOWANIE REZONANSU MAGNETYCZNEGO 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) zostanie wykonane we wszystkich kohortach badawczych. Szeroka gama technik obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zostanie wykorzystana do badania regionalnej objętości mózgu (trójwymiarowa szybka akwizycja przygotowana przez magnetyzację z echem gradientowym (3D MPRAGE)), metabolizmu (spektroskopia MR (MRS)), połączeń strukturalnych i funkcjonalnych różnych regionów mózgu (obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) i funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI)), regionalny przepływ krwi (znakowanie wirowania tętniczego (ASL)), odkładanie żelaza (obrazowanie zależne od wrażliwości (SWI)) oraz obecność choroby małych naczyń ( MPRAGE, SWI i odzyskiwanie inwersji osłabionej płynem (FLAIR)). Wykonanie protokołu zajmie około 60 minut. Nie będą stosowane żadne środki wzmacniające kontrast.

OBRAZOWANIE ZWIERZĄT

Tau PET. Obrazowanie PET agregatów tau zostanie wykonane we wszystkich włączonych kohortach na początku badania. W niniejszym badaniu obrazowanie Tau PET zostanie przeprowadzone przy użyciu 18F-RO6958948 opracowanego przez Hoffmann-La Roche, który zapewni prekursor tego ligandu PET. Wykazano, że ten środek do obrazowania tau PET dokładnie wykrywa patologię tau w przypadkach AD w porównaniu z grupą kontrolną. Wykonamy 20-30-minutowy skan PET około 60 minut po dożylnym wstrzyknięciu 18F-RO6958948. Zbadany zostanie wpływ badania na kliniczną dokładność diagnostyczną i opiekę nad pacjentem. 18F-RO6958948 nie został jeszcze zatwierdzony do użytku w rutynowej praktyce klinicznej w Szwecji i może być stosowany wyłącznie w badaniach naukowych, takich jak niniejsze badanie.

Amyloid PET. Obrazowanie PET agregatów Aβ (w tym PET z użyciem 18F-flutemetamolu) zostało zatwierdzone do stosowania w rutynowej praktyce klinicznej w Szwecji. W niniejszym badaniu PET z 18F-flutemetamolem zostanie wykonany tylko w przypadkach bez demencji. W przypadku otępienia wystarczy Aβ płynu mózgowo-rdzeniowego do stwierdzenia obecności lub braku patologii amyloidu w mózgu. Jednak w przypadkach zdrowych poznawczo oraz u pacjentów z SCD lub MCI jesteśmy zainteresowani śledzeniem rozprzestrzeniania się patologii amyloidu w mózgu podczas przedklinicznych stadiów AD i przestrzennego związku z patologią białka tau. Dlatego PET amyloidu zostanie wykonany zgodnie z rutynowymi procedurami klinicznymi oprócz pomiarów Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym w tych grupach. W niniejszym badaniu Amyloid PET zostanie wykonany z użyciem 18F-flutemetamolu. GE Healthcare dostarczy prekursor 18F-flutemetamolu. 20-minutowe skanowanie zostanie przeprowadzone między 90-110 minutami po wstrzyknięciu 18F-flutemetamolu.

FDOPA PET FDOPA PET jest często stosowana jako element rutynowych badań klinicznych pacjentów z parkinsonizmem w celu potwierdzenia rozpoznania. Tutaj DaTSCAN zostanie wykonany zgodnie z rutynowymi procedurami klinicznymi w przypadkach PD, PDD, DLB, MSA, PSP i CBD w celu potwierdzenia diagnozy klinicznej, jeśli nie zostało to wykonane w rutynowej praktyce klinicznej w ciągu jednego roku od wizyty wyjściowej.