O estudo sueco BioFINDER 2 (BioFINDER2)

OBJETIVOS GERAIS:

1. Desenvolver métodos para o diagnóstico precoce e preciso de diferentes transtornos demenciais. Isso é importante não apenas para o diagnóstico clínico, mas também para a seleção de pacientes para ensaios clínicos. Como a demência é muito comum entre os idosos, mas muitas vezes mal diagnosticada, precisamos desenvolver biomarcadores minimamente invasivos, confiáveis ​​e acessíveis para uso em um ambiente de cuidados primários. Isso pode incluir biomarcadores sanguíneos que podem ser usados ​​para identificar pacientes com alto risco de uma doença neurodegenerativa. Também pretendemos desenvolver novos algoritmos de diagnóstico usando técnicas avançadas de imagem e biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) para diagnosticar pacientes antes de sintomas evidentes (quando a disfunção cerebral ainda é limitada e potencialmente reversível), a fim de identificar indivíduos com maior probabilidade de responder a novas doenças. terapias modificadoras.
2. Desenvolver biomarcadores e técnicas de imagem para monitorar os efeitos precoces de novas terapias modificadoras da doença. São necessários métodos que possam detectar com segurança alterações relevantes no volume de negócios de Aβ, tau e α-sinucleína. No presente estudo, um dos focos será estudar a mudança anual na retenção de ligantes Tau PET durante os estágios prodrômico e de demência da DA. Além disso, precisamos de biomarcadores que detectem a intensidade da degeneração sináptica/neuronal em andamento. Os métodos de imagem que revelam a integridade funcional e estrutural de diferentes redes cerebrais também podem ser relevantes.
3. Investigue a heterogeneidade de demência e distúrbios parkinsonianos para auxiliar no desenvolvimento de uma nova classificação de doença baseada em patologia. A investigação diagnóstica atual é baseada na sintomatologia. No entanto, as doenças (p. Alzheimer e Parkinson) são heterogêneos em relação às características clínicas e patologias subjacentes. Além disso, há também uma sobreposição significativa entre as doenças. Portanto, os critérios diagnósticos clínicos baseados em sintomas atuais provavelmente são muito rudimentares para fornecer uma classificação etiologicamente significativa dos pacientes. Portanto, trabalharemos para uma classificação de doenças baseada em patologia, usando biomarcadores in vivo que refletem as patologias cerebrais subjacentes, por exemplo, Aβ ou tau. Isso será especialmente útil para o desenvolvimento de novas terapias modificadoras de doenças, voltadas para patologias cerebrais específicas.
4. Definir a evolução temporal das patologias nas fases pré-demencial da doença de Alzheimer. Uma das mudanças de paradigma da última década na neurociência foi a percepção de que a DA, e provavelmente também outras doenças neurodegenerativas, começa com uma fase prolongada de pré-demência. A DA começa mesmo com uma fase assintomática, quando a patologia cerebral está presente na ausência de sintomas clínicos. Tornou-se claro que precisamos entender melhor a sequência temporal de eventos patológicos nesses distúrbios para poder selecionar os estágios ideais da doença para intervenções em ensaios clínicos com diferentes terapias modificadoras da doença direcionadas a patologias específicas.
5. Investigar os mecanismos de doença subjacentes aos transtornos de demência em humanos com o objetivo de encontrar novos alvos de drogas relevantes. A descoberta de drogas usando os modelos de células e animais atualmente disponíveis não se traduziu em pesquisa humana, conforme indicado pelos testes falhos II e III. Existem várias razões possíveis para essas falhas. Em primeiro lugar, é possível que ensaios anteriores tenham focado nos alvos errados de drogas, uma vez que as descobertas de modelos celulares e animais de demências podem não ter capturado com precisão aspectos essenciais dos mecanismos da doença em humanos. O BioFINDER2 será um estudo translacional onde tentaremos preencher a lacuna de conhecimento entre estudos em células/animais e estudos em humanos, usando biomarcadores que refletem mecanismos biológicos que podem ser estudados em sistemas modelo. Em segundo lugar, outra razão para os ensaios falhados pode ser que eles incluíram pacientes em estágios muito avançados da doença para que os tratamentos fossem eficazes, ou que incluíram parcialmente pacientes com doenças inespecíficas, uma vez que não usaram métodos baseados em biomarcadores para inclusão de participantes. O BioFINDER2 informará sobre o projeto de futuros ensaios clínicos, fornecendo dados detalhados sobre alterações cognitivas e funcionais ao longo do tempo em pessoas com patologias cerebrais bem definidas e caracterizadas por biomarcadores.

PLANO DE ESTUDO Para atingir os objetivos acima, incluímos populações bem caracterizadas e clinicamente relevantes de pacientes com demência e/ou sintomas parkinsonianos e indivíduos saudáveis. Aplicamos várias metodologias de ponta para desenvolver novas técnicas de imagem cerebral, novos biomarcadores no sangue e no LCR, bem como novos métodos de avaliação de sintomas clínicos importantes.

TESTES COGNITIVOS A atenção e a função executiva serão avaliadas com o Trail Making Test A e B (TMT), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) e um teste rápido de velocidade cognitiva (AQT). A habilidade visuoespacial será medida por dois subtestes da bateria Visual Objects and Space Perception (VOSP), letras incompletas e análise de cubos. A memória será avaliada com o Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) nas coortes A e B. Será complementado com o teste de recordação atrasada de 10 palavras do ADAS-cog, incluindo uma parte de reconhecimento. A habilidade verbal será avaliada com os testes de fluência animal e letra S e a versão curta de 15 itens do Boston Naming Test. A cognição global será avaliada com o Mini-Mental State Examination (MMSE). Nas coortes A e B, também será realizada uma bateria cognitiva computadorizada com foco em memória e atenção.

AVALIAÇÃO DE SINTOMAS, HABILIDADES FUNCIONAIS E FUNÇÃO GLOBAL Sintomas cognitivos. Todos os sujeitos avaliarão sua memória e atenção/função executiva em relação a outros da mesma idade de acordo com a Escala Breve de Anosognosia (BAS). Também adicionamos perguntas semelhantes para cobrir os outros domínios cognitivos. Essas questões foram validadas em testes neuropsicológicos, mas há dados que indicam que as queixas cognitivas autorreferidas são válidas apenas em um grau menor de comprometimento cognitivo. Para avaliar uma gama mais ampla de queixas cognitivas, o questionário de Declínio Cognitivo Subjetivo (SCD-q) será aplicado aos sujeitos da pesquisa. Sujeitos das coortes C, D e E serão avaliados com questionário de comprometimento cognitivo (CIMP-QUEST; preenchido por um informante).

Capacidade funcional. Isso será avaliado com o Questionário de Atividades Funcionais (FAQ) baseado no informante ou a escala Amsterdam IADL, ambos focados nas atividades instrumentais da vida diária (AIVD) conhecidas por serem afetadas no início do declínio cognitivo.

Função mundial. O estado cognitivo global será avaliado por meio da soma das pontuações das caixas da escala Clinical Dementia Rating (CDR) e da escala global de deterioração (GDS).

Sintomas comportamentais e psicológicos na demência (BPSD). O BPSD será avaliado por médicos usando o Inventário Neuropsiquiátrico - escala de classificação clínica (NPI-C) desenvolvido por Jeffrey Cummings. O humor e a ansiedade serão ainda avaliados com a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS). O Inventário Comportamental Frontal (FBI) será feito em condições relacionadas ao FTD.

Qualidade de Vida (QV). O estado geral de saúde será avaliado pelos sujeitos usando o EQ-5D do Euro-QoL. Em pacientes com demência, isso também será avaliado por um informante, cônjuge ou parente próximo.

Dormir. A presença de distúrbio comportamental do sono REM será avaliada com uma única pergunta composta validada derivada do Questionário de Sono de Mayo. A qualidade do sono é avaliada com a Escala de Sono do Medical Outcome Study (MOS).

Reserva cognitiva. A cognição pré-mórbida e a reserva cognitiva são aproximadas a partir do questionário Índice de Reserva Cognitiva (CRI-q; subitens "Educação" e "Atividade de trabalho", não "Tempo de lazer").

AMOSTRAS E ANÁLISES DE LÍQUIDO CEREBROSPINAL E SANGUE As amostras de LCR lombar serão coletadas de acordo com um protocolo padronizado e seguirão os princípios do Fluxograma da Associação de Alzheimer para biomarcadores de LCR. Resumindo, a punção lombar será feita entre 9h e 12h. 20-30 ml de CSF serão coletados em tubos de polipropileno de baixa ligação, que são armazenados no gelo por 5-20 min até que as amostras de CSF sejam centrifugadas (2000g, +4°C, 10 min). Posteriormente, o LCR será aliquotado em porções de cerca de 1 ml em tubos de polipropileno de baixa ligação, seguido de armazenamento a -80°C até as análises do lote.

A coleta de plasma será feita na mesma consulta da punção lombar. O sangue será coletado em tubos contendo EDTA (tubos de 5 x 6 ml) ou heparina de lítio (tubos de 3 x 3 ml) como anticoagulante. Após centrifugação (2000g, +4°C, 10 min), as amostras de plasma serão aliquotadas em tubos de polipropileno e armazenadas a -80°C até as análises bioquímicas. Além disso, sangue EDTA (2 x 6 ml) também será obtido para análises de DNA genético.

IMAGEM POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) será realizada em todas as coortes do estudo. Uma ampla variedade de técnicas de ressonância magnética (MRI) será usada para estudar o volume cerebral regional (aquisição rápida preparada por magnetização tridimensional com gradiente eco (3D MPRAGE)), metabolismo (espectroscopia por RM (MRS)), conectividade estrutural e funcional de diferentes regiões do cérebro (imagem por tensor de difusão (DTI) e ressonância magnética funcional (fMRI)), fluxo sanguíneo regional (rotulagem de spin arterial (ASL)), deposição de ferro (imagem ponderada por suscetibilidade (SWI)) e a presença de doença de pequenos vasos ( MPRAGE, SWI e recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR)). O protocolo levará aproximadamente 60 minutos para ser executado. Nenhum agente de aumento de contraste será usado.

ANIMAIS DE ESTIMAÇÃO

Tau PET. Imagens de PET de agregados de tau serão feitas em todas as coortes incluídas no início do estudo. No presente estudo, a imagem de Tau PET será realizada usando 18F-RO6958948 desenvolvido por Hoffmann-La Roche, que fornecerá o precursor para este ligante de PET. Este agente de imagem tau PET demonstrou detectar com precisão a patologia tau em casos com DA quando comparado aos controles. Faremos uma varredura de PET de 20 a 30 minutos aproximadamente 60 minutos após a injeção intravenosa de 18F-RO6958948. O impacto da investigação na precisão do diagnóstico clínico e no atendimento ao paciente será investigado. 18F-RO6958948 ainda não foi aprovado para uso na prática clínica de rotina na Suécia e só pode ser usado em estudos de pesquisa, como o presente estudo.

PET amiloide. A imagem PET de agregados Aβ (incluindo 18F-flutemetamol PET) foi aprovada para uso na prática clínica de rotina na Suécia. No presente estudo, a PET com 18F-flutemetamol será realizada apenas em casos não demenciados. Nos casos de demência, o LCR Aβ será suficiente para determinar a presença ou ausência de patologia amilóide cerebral. No entanto, nos casos cognitivamente saudáveis ​​e nos pacientes com SCD ou MCI, estamos interessados ​​em acompanhar a disseminação da patologia amiloide por todo o cérebro durante os estágios pré-clínicos da DA e a relação espacial com a patologia tau. Portanto, o PET amiloide será feito de acordo com os procedimentos clínicos de rotina, além das medições de Aβ no LCR nesses grupos. No presente estudo, o PET amiloide será realizado usando 18F-flutemetamol. A GE Healthcare fornecerá o precursor do 18F-flutemetamol. Uma varredura de 20 min será realizada entre 90-110 min após a injeção de 18F-flutemetamol.

FDOPA PET FDOPA PET é freqüentemente usado como parte de exames clínicos de rotina de pacientes com parkinsonismo para confirmar o diagnóstico. Aqui, o DaTSCAN será feito de acordo com os procedimentos de rotina clínica em casos com DP, PDD, DLB, MSA, PSP e CBD para confirmar o diagnóstico clínico se não tiver sido feito na praxia clínica de rotina dentro de um ano a partir da visita inicial.