COVID-19 - サイトカインストーム

研究の理論的根拠

ハダッサでは、ここ 2 か月間で 100 人以上の患者が新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) と診断されて入院しました。

私たちは、ハダッサおよびイスラエルの追加の病院および追加の病院における臨床結果とサイトカインストームとの相関関係を要約したいと思います。

新たに認識されたウイルス SARS-CoV-2 に関連する臨床症候群に付けられた名前である COVID-19 は、中国からの報告に基づいて推定される死亡率が 1 ～ 3% で、入院患者の合併症により最大 15 名が発生するパンデミックとなっています。 ICUへの入院率は25％。

臨床症状には上気道感染症と下気道感染症の両方が含まれますが、患者には無症状の場合もあります。

香港とベルリンでは、入院患者の鼻や喉のぬぐい液や喀痰のサンプルからSARS-CoV-2を正確に検出する診断用PCRアッセイが急速に開発され、世界中の公衆衛生当局で使用されている。

SARS-CoV または他のコロナウイルスとの交差反応性を回避するために、この検査では、SARS-CoV-2 に特有の RNA 依存性 RNA ポリメラーゼをコードする遺伝子領域を検出します。

すべての患者が入院を必要とするわけではありませんが、感染拡大指数が高いため、他の人への感染を防ぐために、検出されたすべての患者は隔離されます。

ワクチンの開発は間違いなく重要なステップであり、新たな流行の知らせが広まったとき、いくつかのMERSワクチンはすでに臨床試験中でした。 ただし、有効な (おそらく 100% 防御できない) 適切なウイルスタンパク質の開発とテストには、ある程度の時間がかかります。

その一方で、2 種類のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗ウイルス薬の組み合わせを含む抗ウイルス薬が試験されています。 ロピナビルとリトナビルは、新型コロナウイルス感染症の潜在的な治療法として注目を集めており、SARS-CoV-2（NCT04255017、NCT04252885、NCT04251871）に感染した中国人患者を対象にロピナビルとリトナビルの併用を試験するランダム化臨床試験が少なくとも3件登録されている。 2020年3月にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたように、1人は陰性だったという結果。 ダルナビル-コビシスタットなど、他の少数の抗HIV薬が現在、SARS-CoV-2に対する臨床試験中である。 、米国の製薬会社ジョンソン・エンド・ジョンソンから上海公衆衛生臨床センターに寄贈されました。 ヌクレオシド類似体も検討されており、レムデシビルはSARS-CoV-2に感染した最初の米国患者の治療に使用され、回復した。 また、北京の中日友好病院の監督下で、SARS-CoV-2に感染した武漢患者を対象とした第3相臨床試験も行われている(NCT04252664およびNCT04257656)。 しかし、SARS-CoV-2 には、その主要なプロテアーゼである Mpro を含む独自のプロテアーゼがあり、HIV 抗ウイルス薬の設計は、HIV プロテアーゼの活性をブロックするように特別に調整されており、ヒト細胞に対するオフターゲット効果を回避するため、HIV プロテアーゼに結合する可能性が低くなります。 SARS-CoV-2 プロテアーゼも同様です。 最近、追加の抗ウイルス薬としてクロロキンが提案されました。 さらに、抗ウイルス療法が SARS-CoV-2 に対して有効であることが判明したとしても、これが ICU に入院している患者にとって選択される治療法となるのでしょうか? 必ずしも。

「サイトカインストーム」という用語は、免疫システムの異常と炎症反応の制御不能の爆発の鮮明なイメージを呼び起こします。 この用語は一般の人々と科学界の両方の注目を集めており、一般メディアと科学文献の両方で使用されることが増えています。 実際、いくつかの出版物は、COVID-19 の合併症の重要な部分がサイトカインストームに関連していることを示しています (Huang et al. ランセット 2020、メータら。 ランセット 2020)。

総合すると、中等度から重度の新型コロナウイルス感染症患者には、死亡増加に関連する過剰炎症経路という免疫学的作用機序が根底にある可能性がある。

研究デザイン

多施設共同研究では、PCRまたは血清学のためにハダサー病院および他の病院に入院し、新型コロナウイルス感染症が確認された被験者の新型コロナウイルス感染症患者の臨床転帰を比較し、その転帰を​​さまざまな程度のサイトカインストームの存在と比較した。

患者は、新しい NIH 患者分類 (www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/management-of-covid-19/) に従って、新型コロナウイルス感染症の 5 つの重症度にさらに分類されます。

• 無症候性または発症前感染：分子診断法（ポリメラーゼ連鎖反応など）または抗原検査を使用したウイルス検査で SARS-CoV-2 の検査結果が陽性であるが、症状がない個人。
• 軽症：息切れ、呼吸困難、胸部画像異常のない、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のさまざまな兆候や症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛など）のいずれかを呈する個人。
• 中等度の病気: 臨床評価または画像検査によって下気道疾患の証拠があり、海抜ゼロメートルの室内空気の酸素飽和度 (SpO2) が 94% 以上である個人。
• 重篤な病気: 呼吸数が 1 分あたり 30 回以上、海抜ゼロメートルの室内空気で SpO2 が 94% 未満、動脈血酸素分圧と吸気酸素分圧の比 (PaO2/FiO2) が 300 mmHg 未満、または肺浸潤がある個人 > 50%
• 重篤な病気: 呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器不全を患っている人。

このサイトカインストームは、敗血症およびサイトカイン放出症候群 (CRS) に関連するキメラ抗原受容体 (CAR)-T 療法におけるサイトカインストームと比較されます。

血液サンプルの取り扱い

血液結果は病院臨床評価システム (MAHAR) から取得されます。 ハダッサ生物学的血液バンクから、または血清学的確認またはIL6レベル検査（トシリズマブ注射の根拠として、または日常的な血液検査から）から得られた残りの血液サンプルは、サイトカイン/ケモカイン/造血成長因子/補体/DNAメチル化の測定に使用されます。 。

入院患者の場合、総採血量は最大10mlとなります。 血液サンプルは施設のガイドラインと承認に従って取得および処理されます。

統計分析

データは、必要に応じて、平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値、連続データの被験者数をリストしたさまざまな臨床転帰ごとに、またはカテゴリデータとイベントデータの数とパーセンテージをリストした表に要約されます。 記述的分析と、必要に応じて統計的検定により、各サブグループ間を比較します。

すべての統計分析は実行され、データ付録は SAS® システム (SAS Institute、ノースカロライナ州ケアリー) バージョン 9.4 以降を使用して作成されます。