COVID-19 - Tempête de cytokines

Justification de l'étude

Plus de 100 patients ont été hospitalisés à Hadassah au cours des 2 derniers mois avec le diagnostic de COVID-19.

Nous aimerions résumer les résultats cliniques et leur corrélation avec une tempête de cytokines à Hadassah et d'autres hôpitaux et hôpitaux supplémentaires en Israël.

COVID-19, le nom donné au syndrome clinique associé au virus nouvellement reconnu SARS-CoV-2 est devenu pandémique avec une mortalité estimée sur la base de rapports en provenance de Chine entre 1 et 3% et des complications chez les patients hospitalisés conduisant jusqu'à 15- 25% d'admissions aux soins intensifs.

La présentation clinique comprend à la fois une infection des voies respiratoires supérieures et inférieures, mais les patients peuvent également être asymptomatiques.

Un test PCR de diagnostic a été rapidement développé à Hong Kong et à Berlin qui détecte avec précision le SRAS-CoV-2 dans des échantillons de prélèvements de nez et de gorge ou d'expectorations de patients hospitalisés et est utilisé par les autorités de santé publique du monde entier.

Pour éviter une réactivité croisée avec le SRAS-CoV ou d'autres coronavirus, le test détecte une région du gène codant pour l'ARN polymérase ARN-dépendante qui est unique au SRAS-CoV-2.

Tous les patients n'ont pas besoin d'être hospitalisés, mais en raison de l'indice élevé de propagation de l'infection, tous les patients détectés sont placés en isolement pour éviter la transmission de l'infection à d'autres.

Le développement de vaccins est sans aucun doute une étape importante et plusieurs vaccins MERS étaient déjà en essais cliniques lorsque la nouvelle de la nouvelle épidémie s'est répandue. Cependant, développer et tester la bonne protéine virale qui sera efficace (et probablement pas protectrice à 100 %) prendra un certain temps.

Entre-temps, des agents antiviraux sont testés, notamment une combinaison de deux antiviraux contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le lopinavir et le ritonavir ont occupé le devant de la scène en tant que thérapies potentielles pour le COVID-19 et il existe au moins trois essais cliniques randomisés enregistrés testant la combinaison lopinavir-ritonavir chez des patients chinois infectés par le SRAS-CoV-2 (NCT04255017, NCT04252885 et NCT04251871) avec le résultats d'un négatif, tels que publiés dans le New England Journal of Medicine en mars 2020. Une poignée d'autres antiviraux contre le VIH sont actuellement en cours d'essais cliniques contre le SRAS-CoV-2, notamment le darunavir-cobicistat. , offert par la société pharmaceutique américaine Johnson & Johnson au Shanghai Public Health Clinical Center. Des analogues nucléosidiques sont également envisagés et le Remdesivir a été utilisé pour traiter le premier patient américain infecté par le SRAS-CoV-2, qui s'est rétabli. Il est également en phase 3 d'essais chez des patients de Wuhan infectés par le SRAS-CoV-2, supervisés par l'hôpital de l'amitié Chine-Japon à Pékin (NCT04252664 et NCT04257656). Cependant, le SRAS-CoV-2 a ses propres protéases, y compris sa principale protéase, Mpro, et la conception des antiviraux du VIH est spécialement conçue pour bloquer l'activité des protéases du VIH afin d'éviter les effets hors cible sur les cellules humaines, ce qui les rend moins susceptibles de se lier. Les protéases du SRAS-CoV-2 également. La chloroquine a récemment été suggérée comme médicament antiviral supplémentaire. De plus, même si la thérapie antivirale s'avère efficace contre le SRAS-CoV-2, sera-t-elle le traitement de choix chez les patients admis aux soins intensifs ? Pas nécessairement.

Le terme "tempête de cytokines" évoque des images saisissantes d'un système immunitaire qui a mal tourné et d'une réponse inflammatoire incontrôlable. Le terme a attiré l'attention du public et de la communauté scientifique et est de plus en plus utilisé à la fois dans les médias populaires et dans la littérature scientifique. En effet, quelques publications ont indiqué qu'une partie importante des complications du COVID-19 sont liées à une tempête de cytokines (Huang et al. Lancet 2020, Mehta et al. Lancet 2020).

Pris ensemble, chez les patients atteints de COVID-19 modéré à sévère, il peut y avoir un mécanisme d'action immunologique sous-jacent qui est une voie hyper-inflammatoire associée à une mortalité accrue.

Étudier le design

Une étude multicentrique comparant les résultats cliniques chez des patients atteints de COVID-19 chez des sujets hospitalisés à Hadassah et dans d'autres hôpitaux pour PCR ou sérologie a confirmé COVID-19 et compare les résultats à la présence de différents degrés d'une tempête de cytokines.

Les patients seront subdivisés en cinq sévérités de la maladie COVID-19 selon la nouvelle classification des patients du NIH (www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/management-of-covid-19/) :

• Infection asymptomatique ou pré-symptomatique : personnes dont le test de dépistage du SRAS-CoV-2 est positif par un test virologique utilisant un diagnostic moléculaire (par exemple, une réaction en chaîne par polymérase) ou un test antigénique, mais qui ne présentent aucun symptôme.
• Maladie bénigne : personnes qui présentent l'un des divers signes et symptômes de la COVID-19 (par exemple, fièvre, toux, mal de gorge, malaise, maux de tête, douleurs musculaires) sans essoufflement, dyspnée ou imagerie thoracique anormale.
• Maladie modérée : personnes présentant des signes de maladie des voies respiratoires inférieures par évaluation clinique ou imagerie et une saturation en oxygène (SpO2) ≥ 94 % dans l'air ambiant au niveau de la mer.
• Maladie grave : personnes ayant une fréquence respiratoire > 30 respirations par minute, une SpO2 < 94 % dans l'air ambiant au niveau de la mer, un rapport entre la pression partielle artérielle d'oxygène et la fraction d'oxygène inspiré (PaO2/FiO2) < 300 mmHg, ou des infiltrats pulmonaires > 50%
• Maladie grave : personnes souffrant d'insuffisance respiratoire, de choc septique et/ou de dysfonctionnement de plusieurs organes.

La tempête de cytokines sera comparée à la tempête de cytokines dans le sepsis et dans la thérapie des récepteurs antigéniques chimériques (CAR)-T, associée au syndrome de libération des cytokines (SRC).

Manipulation des échantillons de sang

Les résultats sanguins seront extraits du système d'évaluation clinique de l'hôpital (MAHAR). Les échantillons de sang restants obtenus auprès de la banque de sang biologique Hadassah, ou pour la confirmation sérologique ou les tests de niveau d'IL6 (comme justification de l'injection de tocilizumab, ou de tout examen sanguin de routine, seront utilisés pour les mesures de cytokines/chimiokines/facteurs de croissance hématopoïétiques/complément/méthylation de l'ADN .

Dans le cas de patients hospitalisés, une quantité totale allant jusqu'à 10 ml de sang sera prélevée. Les échantillons de sang seront prélevés et manipulés conformément aux directives et approbations de l'établissement.

Analyses statistiques

Les données seront résumées par différents résultats cliniques indiquant la moyenne, l'écart type, le minimum, la médiane, le maximum et le nombre de sujets pour les données continues, ou dans des tableaux indiquant le nombre et le pourcentage pour les données catégorielles et d'événement, selon le cas. Des analyses descriptives et, le cas échéant, des tests statistiques compareront chacun des sous-groupes.

Toutes les analyses statistiques seront effectuées et les annexes de données seront créées à l'aide du système SAS® (SAS Institute, Cary, NC), version 9.4 ou supérieure.