COVID-19 - Burza cytokin

Uzasadnienie badania

Ponad 100 pacjentów było hospitalizowanych w Hadassah w ciągu ostatnich 2 miesięcy z rozpoznaniem COVID-19.

Chcielibyśmy podsumować wyniki kliniczne i ich korelację z burzą cytokin w Hadassah oraz dodatkowych szpitalach i dodatkowych szpitalach w Izraelu.

COVID-19, nazwa nadana zespołowi klinicznemu związanemu z nowo rozpoznanym wirusem SARS-CoV-2, stał się pandemią ze śmiertelnością szacowaną na podstawie raportów z Chin na 1-3% i powikłaniami wśród hospitalizowanych pacjentów prowadzącymi do 15- 25% przyjęć na OIOM.

Obraz kliniczny obejmuje zarówno zakażenie górnych, jak i dolnych dróg oddechowych, ale pacjenci mogą również przebiegać bezobjawowo.

W Hongkongu i Berlinie szybko opracowano diagnostyczny test PCR, który dokładnie wykrywa SARS-CoV-2 w próbkach wymazów z nosa i gardła lub plwociny hospitalizowanych pacjentów i jest używany przez organy ds. zdrowia publicznego na całym świecie.

Aby uniknąć reaktywności krzyżowej z SARS-CoV lub innymi koronawirusami, test wykrywa region genu kodującego polimerazę RNA zależną od RNA, który jest unikalny dla SARS-CoV-2.

Nie wszyscy pacjenci wymagają hospitalizacji, ale ze względu na wysoki wskaźnik rozprzestrzeniania się infekcji, wszyscy wykryci pacjenci są umieszczani w izolacji, aby zapobiec przeniesieniu zakażenia na inne osoby.

Opracowanie szczepionek jest niewątpliwie ważnym krokiem, a kilka szczepionek MERS było już w badaniach klinicznych, gdy rozeszła się wieść o nowej epidemii. Jednak opracowanie i przetestowanie właściwego białka wirusowego, które będzie skuteczne (i prawdopodobnie nie w 100% ochronne), zajmie trochę czasu.

W międzyczasie testowane są środki przeciwwirusowe, w tym połączenie dwóch leków przeciwwirusowych ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV). Lopinawir i rytonawir zajmują centralne miejsce jako potencjalne terapie COVID-19 i istnieją co najmniej trzy zarejestrowane randomizowane badania kliniczne testujące połączenie lopinawiru i rytonawiru u chińskich pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 (NCT04255017, NCT04252885 i NCT04251871) z wyniki jednego z nich są negatywne, opublikowane w New England Journal of Medicine w marcu 2020 r. Kilka innych leków przeciwwirusowych na HIV jest obecnie w fazie testów klinicznych przeciwko SARS-CoV-2, w tym darunawir-kobicystat. , podarowany przez amerykańską firmę farmaceutyczną Johnson & Johnson Centrum Klinicznemu Zdrowia Publicznego w Szanghaju. Rozważane są również analogi nukleozydów, a Remdesivir zastosowano w leczeniu pierwszego pacjenta w USA zakażonego SARS-CoV-2, który wyzdrowiał. Jest również w fazie 3 badań na pacjentach z Wuhan zakażonych SARS-CoV-2, nadzorowanych przez China-Japan Friendship Hospital w Pekinie (NCT04252664 i NCT04257656). Jednak SARS-CoV-2 ma swoje własne proteazy, w tym jego główną proteazę, Mpro, a projekt leków przeciwwirusowych na HIV jest specjalnie dostosowany do blokowania aktywności proteaz HIV, aby uniknąć wpływu na komórki ludzkie, co zmniejsza prawdopodobieństwo ich wiązania Proteazy SARS-CoV-2 również. Chlorochina została ostatnio zasugerowana jako dodatkowy lek przeciwwirusowy. Ponadto, nawet jeśli terapia przeciwwirusowa okaże się skuteczna przeciwko SARS-CoV-2, czy będzie to leczenie z wyboru u pacjentów przyjmowanych na OIT? Niekoniecznie.

Termin „burza cytokin” przywołuje żywe obrazy zepsutego układu odpornościowego i wymykającej się spod kontroli odpowiedzi zapalnej. Termin ten przykuł uwagę zarówno opinii publicznej, jak i społeczności naukowej i jest coraz częściej używany zarówno w popularnych mediach, jak iw literaturze naukowej. Rzeczywiście, kilka publikacji wskazywało, że istotna część powikłań w COVID-19 jest związana z burzą cytokin (Huang i in. Lancet 2020, Mehta i in. Lancet 2020).

Podsumowując, u pacjentów z COVID-19 o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego może istnieć leżący u podstaw immunologiczny mechanizm działania, którym jest szlak hiperzapalny związany ze zwiększoną śmiertelnością.

Projekt badania

Wieloośrodkowe badanie porównujące wyniki kliniczne pacjentów z COVID-19 u pacjentów hospitalizowanych w Hadassah i innych szpitalach w celu przeprowadzenia PCR lub serologii potwierdziło COVID-19 i porównało wyniki z obecnością różnych stopni burzy cytokinowej.

Pacjenci zostaną podzieleni na pięć stopni zaawansowania choroby COVID-19 zgodnie z nową klasyfikacją pacjentów NIH (www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/management-of-covid-19/):

• Zakażenie bezobjawowe lub przedobjawowe: Osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu wirusologicznego na obecność SARS-CoV-2 przy użyciu diagnostyki molekularnej (np. reakcji łańcuchowej polimerazy) lub testu antygenowego, ale nie mają objawów.
• Łagodna choroba: Osoby, u których występują jakiekolwiek objawy COVID-19 (np. gorączka, kaszel, ból gardła, złe samopoczucie, ból głowy, ból mięśni) bez duszności, duszności lub nieprawidłowego obrazowania klatki piersiowej.
• Umiarkowana choroba: Osoby, u których w ocenie klinicznej lub obrazowaniu stwierdzono chorobę dolnych dróg oddechowych oraz wysycenie tlenem (SpO2) ≥ 94% w powietrzu pokojowym na poziomie morza.
• Ciężka choroba: osoby z częstością oddechów >30 oddechów na minutę, SpO2 <94% w powietrzu pokojowym na poziomie morza, stosunek tętniczego ciśnienia parcjalnego tlenu do frakcji wdychanego tlenu (PaO2/FiO2) <300 mmHg lub nacieki w płucach > 50%
• Stan krytyczny: osoby z niewydolnością oddechową, wstrząsem septycznym i/lub dysfunkcją wielu narządów.

Burza cytokinowa zostanie porównana z burzą cytokinową w sepsie i terapii chimerycznym receptorem antygenowym (CAR)-T, związanej z zespołem uwalniania cytokin (CRS).

Postępowanie z próbkami krwi

Wyniki krwi zostaną pobrane ze szpitalnego systemu oceny klinicznej (MAHAR). Resztki krwi pobrane z biologicznego banku krwi Hadassah lub w celu potwierdzenia serologicznego lub badania poziomu IL6 (jako uzasadnienie wstrzyknięcia tocilizumabu lub z rutynowego badania krwi zostaną wykorzystane do pomiarów cytokin/chemokin/hematopoetycznych czynników wzrostu/dopełniacza/metylacji DNA) .

W przypadku pacjentów hospitalizowanych zostanie pobrana łącznie do 10 ml krwi. Próbki krwi będą pobierane i traktowane zgodnie z wytycznymi i zezwoleniami instytucji.

Analiza statystyczna

Dane zostaną podsumowane według różnych wyników klinicznych z wyszczególnieniem średniej, odchylenia standardowego, wartości minimalnej, mediany, wartości maksymalnej i liczby pacjentów w przypadku danych ciągłych lub w tabelach z liczbą i wartościami procentowymi w przypadku danych kategorycznych i zdarzeń. Analizy opisowe i, w stosownych przypadkach, testy statystyczne porównają każdą z podgrup.

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone, a załączniki danych zostaną utworzone przy użyciu systemu SAS® (SAS Institute, Cary, Karolina Północna) w wersji 9.4 lub nowszej.