COVID-19 - Cytokinestorm

Bestudeer de grondgedachte

Meer dan 100 patiënten werden de afgelopen 2 maanden in Hadassah in het ziekenhuis opgenomen met de diagnose COVID-19.

We willen graag de klinische resultaten samenvatten en hun correlatie met een cytokinestorm in Hadassah en aanvullende ziekenhuizen en aanvullende ziekenhuizen in Israël.

COVID-19, de naam die is gegeven aan het klinische syndroom geassocieerd met het nieuw erkende virus SARS-CoV-2, is een pandemie geworden met een geschatte mortaliteit op basis van rapporten uit China tussen 1-3% en complicaties bij gehospitaliseerde patiënten die tot 15- 25% opnames op de IC.

De klinische presentatie omvat zowel bovenste als onderste luchtweginfectie, maar patiënten kunnen ook asymptomatisch zijn.

In Hong Kong en Berlijn werd snel een diagnostische PCR-test ontwikkeld die SARS-CoV-2 nauwkeurig detecteert in monsters van neus- en keeluitstrijkjes of sputum van ziekenhuispatiënten en die wordt gebruikt door volksgezondheidsautoriteiten over de hele wereld.

Om kruisreactiviteit met SARS-CoV of andere coronavirussen te voorkomen, detecteert de test een regio van het gen dat codeert voor RNA-afhankelijke RNA-polymerase dat uniek is voor SARS-CoV-2.

Niet alle patiënten hebben ziekenhuisopname nodig, maar vanwege de hoge infectie-index worden alle gedetecteerde patiënten in isolatie geplaatst om overdracht van de infectie op anderen te voorkomen.

De ontwikkeling van vaccins is ongetwijfeld een belangrijke stap en verschillende MERS-vaccins bevonden zich al in klinische proeven toen het nieuws over de nieuwe uitbraak zich verspreidde. Het ontwikkelen en testen van het juiste virale eiwit dat effectief zal zijn (en waarschijnlijk niet 100% beschermend) zal echter enige tijd vergen.

Ondertussen worden antivirale middelen getest, waaronder een combinatie van twee antivirale middelen van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Lopinavir en ritonavir staan ​​centraal als mogelijke therapieën voor COVID-19 en er zijn ten minste drie geregistreerde gerandomiseerde klinische onderzoeken die de lopinavir-ritonavir-combinatie testen bij Chinese patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 (NCT04255017, NCT04252885 en NCT04251871) met de resultaten van één negatief, zoals gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in maart 2020. Een handvol andere hiv-antivirale middelen worden momenteel klinisch getest tegen SARS-CoV-2, waaronder darunavir-cobicistat. , geschonken door het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Johnson & Johnson aan het Shanghai Public Health Clinical Center. Nucleoside-analogen worden ook overwogen en Remdesivir werd gebruikt om de eerste met SARS-CoV-2 geïnfecteerde Amerikaanse patiënt te behandelen, die herstelde. Het bevindt zich ook in fase 3-onderzoeken bij Wuhan-patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2, onder toezicht van het China-Japan Friendship Hospital in Beijing (NCT04252664 en NCT04257656). SARS-CoV-2 heeft echter zijn eigen proteasen, waaronder de belangrijkste protease, Mpro, en het ontwerp van hiv-antivirale middelen is specifiek op maat gemaakt om de activiteit van hiv-proteasen te blokkeren om off-target effecten op menselijke cellen te voorkomen, waardoor ze minder snel binden SARS-CoV-2-proteasen ook. Chloroquine werd onlangs voorgesteld als aanvullend antiviraal medicijn. Bovendien, zelfs als antivirale therapie effectief blijkt te zijn tegen SARS-CoV-2, zal dit dan de voorkeursbehandeling zijn bij patiënten die op de IC worden opgenomen? Niet noodzakelijk.

De term "cytokine-storm" roept levendige beelden op van een immuunsysteem dat verkeerd is gegaan en een ontstekingsreactie die uit de hand loopt. De term heeft zowel de aandacht van het publiek als de wetenschappelijke gemeenschap getrokken en wordt steeds vaker gebruikt in zowel de populaire media als de wetenschappelijke literatuur. Enkele publicaties hebben inderdaad aangetoond dat een belangrijk deel van de complicaties bij COVID-19 verband houdt met een cytokinestorm (Huang et al. Lancet 2020, Mehta et al. Lancet 2020).

Alles bij elkaar genomen, kan er bij patiënten met matige tot ernstige COVID-19 een onderliggend immunologisch werkingsmechanisme zijn dat een hyperinflammatoire route is die geassocieerd is met meer sterfte.

Ontwerp ontwerpen

Een multicenter onderzoek waarin klinische resultaten werden vergeleken bij patiënten met COVID-19 bij proefpersonen die in Hadassah en andere ziekenhuizen waren opgenomen voor PCR of serologie, bevestigde COVID-19 en vergeleek de resultaten met de aanwezigheid van verschillende graden van een cytokinestorm.

De patiënten zullen worden onderverdeeld in vijf ernstgraden van COVID-19-ziekte volgens de nieuwe NIH-patiëntenclassificatie (www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/management-of-covid-19/):

• Asymptomatische of presymptomatische infectie: Personen die positief testen op SARS-CoV-2 door virologisch testen met behulp van een moleculaire diagnostische (bijv. Polymerasekettingreactie) of antigeentest, maar geen symptomen hebben.
• Milde ziekte: Personen die een van de verschillende tekenen en symptomen van COVID-19 hebben (bijv. Koorts, hoesten, keelpijn, malaise, hoofdpijn, spierpijn) zonder kortademigheid, kortademigheid of abnormale beeldvorming van de borstkas.
• Matige ziekte: personen die op basis van klinische beoordeling of beeldvorming aanwijzingen hebben voor een aandoening van de onderste luchtwegen en een zuurstofverzadiging (SpO2) ≥94% in kamerlucht op zeeniveau.
• Ernstige ziekte: Personen met een ademhalingsfrequentie >30 ademhalingen per minuut, SpO2 <94% op kamerlucht op zeeniveau, verhouding van arteriële partiële zuurstofdruk tot fractie ingeademde zuurstof (PaO2/FiO2) <300 mmHg, of longinfiltraten > 50%
• Kritieke ziekte: personen met respiratoire insufficiëntie, septische shock en/of disfunctie van meerdere organen.

De cytokinestorm zal worden vergeleken met de cytokinestorm bij sepsis en bij chimere antigeenreceptor (CAR)-T-therapie, geassocieerd met het Cytokine Release Syndrome (CRS).

Behandeling van bloedmonsters

Bloedresultaten worden genomen uit het ziekenhuis klinische evaluatiesysteem (MAHAR). Overgebleven bloedmonsters verkregen van de Hadassah biologische bloedbank, of voor serologische bevestiging of IL6-niveautests (als reden voor het injecteren van tocilizumab, of van een routinematig bloedonderzoek, zullen worden gebruikt voor cytokines/chemokines/hematopoëtische groeifactoren/complement/DNA-methylatiemetingen .

Bij gehospitaliseerde patiënten wordt in totaal maximaal 10 ml bloed afgenomen. Bloedmonsters worden verkregen en behandeld volgens de institutionele richtlijnen en goedkeuringen.

Statistische analyse

De gegevens zullen worden samengevat door middel van verschillende klinische uitkomsten met een opsomming van het gemiddelde, de standaarddeviatie, het minimum, de mediaan, het maximum en het aantal proefpersonen voor continue gegevens, of in tabellen met het aantal en het percentage voor categorische en voorvalgegevens, naargelang het geval. Beschrijvende analyses en, indien van toepassing, statistische tests zullen elk van de subgroepen met elkaar vergelijken.

Alle statistische analyses worden uitgevoerd en gegevensbijlagen worden gemaakt met behulp van het SAS®-systeem (SAS Institute, Cary, NC), versie 9.4 of hoger.