진행성 유방암에서 Copanlisib과 Fulvestrant의 신약 조합에 관한 연구

포함 기준:

• 에스트로겐 수용체 양성(ER+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 전이성 유방암(MBC)이 있고 아로마타제 억제제와 사이클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 병용 요법으로 진행된 폐경 후 여성 억제제

  • 참고: 폐경 후 여성은 외과적으로 또는 영구적으로 불임(자궁 절제술, 양측 난관 결찰 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우)이 아니거나 자연적으로 최소 연속 12개월 동안 폐경 후 상태가 아닌 한 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 폐경 후 범위의 높은 난포 자극 호르몬(FSH) 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 후 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다. 폐경기 상태에 대한 문서를 제공해야 합니다.
• 고형 종양 버전 1.1(RECIST1.1)의 반응 평가 기준에 따라 측정 가능한 질병
• 환자는 이 현재 프로토콜에 등록하기 전에 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증, CAP(College of American Pathologist) 테스트 및 생물정보학 검증 테스트 실험실에서 수행된 실행 가능한 PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 평가를 위한 종양 시퀀싱을 가지고 있어야 합니다. 가능한 경우 환자의 종양 시퀀싱 상태는 노스캐롤라이나 대학(UNC) 수석 조사관(PI)의 동의 하에 추가 스크리닝 절차 이전에 제공되어야 합니다. 테스트는 등록 전 언제든지 수행되었을 수 있습니다. 아직 종양 게놈 평가를 받지 않은 환자의 경우 PI와 상담한 후 종양 표본을 고형 종양 돌연변이 패널 평가를 위해 UNC 병원 임상 분자 유전학 실험실로 보냅니다. 이 경우 UNC 실험실의 유전자 검사 결과는 첫 번째 연구 질병 평가 이전(즉, 주기 4의 1일 이전)에 제공되어야 합니다. 이 경우 연구는 고형 종양 패널 비용을 충당합니다.

• 가임 가능성이 없는 여성 피험자

  • 참고: 현재 18세 미만의 환자에서 풀베스트란트와 병용하여 코판리십을 사용하는 것에 대한 투여량 또는 부작용 데이터가 없으며 ER+/HER2 음성 MBC가 있는 폐경 후 여성만이 풀베스트란트를 사용한 치료에 적합하거나 적절하기 때문에 어린이 및 임산부 또는 폐경 전 여성은 이 연구에서 제외됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 풀베스트란트 또는 PI3K 억제제를 사용한 이전 치료 이력 없음
• 피험자는 전이성 환경에서 이전에 2개 이상의 화학 요법을 받지 않았습니다.
• 피험자는 연구 치료 시작 전 최소 21일(또는 전신 항암 요법의 5 반감기 중 더 짧은 기간)의 이전 전신 항암 요법으로부터 휴약 기간이 있어야 합니다.
• 피험자는 연구 치료를 시작하기 최소 2주 전에 이전 방사선 요법으로부터 휴약 기간을 가져야 합니다.
• 뇌 전이 병력이 있는 피험자는 스테로이드 요법을 받고 있지 않고 연구 등록 전 28일 이내에 증상 또는 영상으로 두개내 질환 진행의 증거가 없는 경우 허용됩니다.
• 헤모글로빈 >= 9.0g/dL(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 백혈구 >= 3,000/mcL(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 혈소판 >= 100,000/mcL(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한치(ULN)(치료 시작 전 7일 이내에 수집됨)(길버트 증후군 환자, 간문의 압축성 샘병증 또는 기록된 간 침범으로 인한 담즙정체가 있는 환자의 경우 < 3 x ULN )
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 2.5 x 제도적 정상 상한치(ULN) 또는 =< 5 x 제도적 ULN 간 전이 존재(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 사구체 여과율(GFR) >= 60mL/분/1.73 m^2(30mL/min/1.73 이상)보다 낮은 신장 기능 값에서 안전한 사용을 뒷받침하는 데이터가 존재하지 않는 한 m^2(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 공복 혈당 < 120mg/dL(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 리파아제 =< 1.5 x ULN(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 x ULN(치료 시작 전 7일 이내에 수집)
• 좌심실 박출률(LVEF) >= 50%
• 피험자는 연구를 위해 보관 종양 자료를 제공하는 데 동의하고/하거나 연구 치료 전에 종양이 생검에 접근할 수 있는 경우 연구를 위해 종양 생검을 받는 데 동의해야 합니다.
• 연구 절차를 이해하고 기꺼이 준수하며 서면 동의서에 서명할 수 있는 능력
• 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.

제외 기준:

• 이 연구 동안 치료에 대한 이전 할당. 연구 참여에서 영구적으로 철회된 환자는 연구에 다시 참여할 수 없습니다.
• 임상시험용 의약품과 함께 또 다른 임상시험에 동시 참여
• 탈모증을 제외하고 이전의 항암 요법으로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은 피험자(즉, 잔류 독성 > 1등급을 가짐)
• 연구 중 면역억제 요법은 허용되지 않습니다.
• 다른 조사 요원을 받고 있는 피험자
• copanlisib, fulvestrant 또는 PI3K 억제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 중등도 또는 중증 간 장애가 있는 피험자(즉, Child-Pugh B 또는 C)

• 코판리십은 주로 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 및 사퀴나비르) 및 강력한 CYP3A4 유도제(예: rifampin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St. John's Wort)는 등록 14일 전부터 연구가 끝날 때까지 허용되지 않습니다. 코판리십 치료 중 금지되는 기타 약물:

  • 약초/조제물(비타민 제외)
  • 베타 차단제 또는 디곡신 이외의 항부정맥 요법
• 15 mg 프레드니손 또는 이와 동등한 것보다 높은 일일 용량의 전신 코르티코스테로이드 요법은 연구 중에 허용되지 않습니다. 이전 코르티코스테로이드 요법은 컴퓨터 단층촬영(CT)/자기공명영상(MRI) 스크리닝 최소 7일 전에 중단하거나 허용 용량으로 줄여야 합니다. 환자가 만성 코르티코스테로이드 요법을 받고 있는 경우, 스크리닝 전에 코르티코스테로이드를 최대 허용 용량으로 단계적으로 줄여야 합니다. 환자는 국소 또는 흡입용 코르티코스테로이드를 사용할 수 있습니다. 단기(최대 7일) 프레드니솔론 15mg 이상의 전신 코르티코스테로이드 또는 이와 동등한 것이 급성 상태 관리(예: 비감염성 폐렴 치료)에 허용됩니다. copanlisib 투여 전에 항구토제로 코르티코스테로이드를 사용하는 것은 허용되지 않습니다.
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환
• 치료 시작 전 28일 이내의 대수술 또는 중대한 외상성 손상(시험자의 판단에 따름), 또는 주요 부작용에서 회복되지 않은 경우, 또는 연구 치료 시작 전 7일 이내의 개방 생검
• 유방암으로 인한 것이 아닌 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절이 있는 환자
• 임상적으로 심각한 활동성 감염이 있는 환자 > 2등급(이상반응에 대한 공통 용어 기준 [CTCAE] 버전 [v]5.0)
• 스크리닝 시 당화혈색소(HbA1c) > 8.5%인 환자
• 24시간(h) 단백질 정량화에 의해 평가되거나 소변 단백질에 의해 추정된 CTCAE 3등급 이상의 단백뇨: 무작위 소변 샘플에서 크레아티닌 비율 > 3.5
• 연구 약물 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건

• 울혈성 심부전 > 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 2

  • 참고: 클래스 III NYHA 심부전 분류: 신체 활동에 현저한 제한을 초래하는 심장 질환이 있는 환자. 그들은 편안하게 쉬고 있습니다. 일상적인 활동보다 적으면 피로, 심계항진, 호흡곤란 또는 협심증을 유발합니다.
  • 참고: 클래스 IV NYHA 심부전 분류: 불편함 없이 신체 활동을 수행할 수 없는 심장 질환이 있는 환자. 심부전 또는 협심증 증상은 휴식 중에도 나타날 수 있습니다. 신체 활동을 하면 불편함이 증가합니다.

연구 참여를 금지하는 기타 심혈관 관련 이상 또는 치료법은 다음과 같습니다.

• 연구 약물 투여 시작 전 6개월 미만의 심근 경색증
• 불안정형 협심증(안정시 협심증 증상), 새로 발생한 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨)
• 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 동맥성 고혈압

• 항부정맥 요법(예외: 베타 차단제 또는 디곡신은 허용됨)

  • 임신 또는 수유 중(임산부 또는 모유 수유 중인 여성은 코판리십이 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 PI3K 억제제이기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 임신 중 안전성 데이터가 없습니다. 어머니를 코판리십으로 치료한 후 수유 중인 영아의 사건, 어머니가 코판리십 및/또는 풀베스트란트로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
  • B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV). 모든 환자는 일상적인 간염 바이러스 실험실 패널을 사용하여 연구 약물 시작 전 최대 28일까지 HBV 및 HCV에 대해 선별검사를 받아야 합니다. B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 및/또는 B형 간염 바이러스 코어 항체(HBcAb)에 대해 양성인 환자는 데옥시리보핵산(DNA)에 대해 음성인 경우 자격이 있으며, 이러한 환자는 예방적 항바이러스 요법을 받아야 합니다. 항-HCV 항체에 대해 양성인 환자는 HCV 리보핵산(RNA)에 대해 음성인 경우 자격이 있습니다.
  • 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제인 복합 항레트로바이러스제를 복용하고 있고 그러한 상호작용 없이 항레트로바이러스 요법으로 변경할 의사가 없거나 변경할 수 없는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 코판리십과의 약동학적 상호작용 가능성으로 인해 부적격입니다.
  • 투약이 필요한 발작 장애가 있는 피험자
  • 출혈 체질의 증거 또는 이력이 있는 피험자; 임의의 출혈 또는 출혈 사례 >= 연구 약물 투여 시작 전 4주 이내에 CTCAE 등급 3
  • 연구 치료 시작 전 7일 미만의 혈액 또는 혈소판 수혈 또는 치료 전 14일 이내의 골수 성장 인자
  • 임의의 중증도 및/또는 심각하게 손상된 폐 기능의 간질성 폐 질환의 동시 상태의 병력(조사자의 판단에 따름)
  • 자가면역 질환의 병력 또는 현재
  • 갈색 세포종의 동시 진단