Studie nové lékové kombinace, copanlisibu a fulvestrantu, u pokročilého karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Postmenopauzální ženy s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+), lidským epidermálním růstovým faktorem receptoru 2 (HER2) negativním metastatickým karcinomem prsu (MBC), u kterých došlo k progresi kombinované terapie s inhibitorem aromatázy a cyklin-dependentní kinázou 4/6 (CDK 4/6) inhibitor

  • Poznámka: Postmenopauzální ženy jsou považovány za ženy v plodném věku, pokud nejsou chirurgicky nebo trvale sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Musí být předložena dokumentace o postmenopauzálním stavu
• Měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST1.1)
• Před zařazením do tohoto aktuálního protokolu museli mít pacienti sekvenování nádoru za účelem vyhodnocení použitelných mutací PIK3CA nebo PTEN v certifikaci Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), testované na College of American Patologist (CAP) a bioinformaticky validované testovací laboratoři. Pokud je k dispozici stav sekvenování nádoru pacienta, musí být se souhlasem a před jakýmikoli dalšími screeningovými postupy poskytnut hlavnímu zkoušejícímu (PI) z University of North Carolina (UNC). Testování může být provedeno kdykoli před registrací. U pacientů, kteří dosud neprodělali hodnocení genomu nádoru, budou po konzultaci s PI vzorky nádorů zaslány do Laboratoře klinické molekulární genetiky UNC Hospitals k posouzení Panelu pro mutace solidních nádorů. V tomto případě musí být výsledky genetického testování laboratoře UNC k dispozici před prvním hodnocením onemocnění ve studii (tj. před 1. dnem 4. cyklu). V tomto případě studie pokryje náklady na panel solidních nádorů

• Ženy, které nejsou ve fertilním věku

  • Poznámka: Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití copanlisibu v kombinaci s fulvestrantem u pacientů <18 let, a pouze postmenopauzální ženy s ER+/HER2 negativní MBC jsou způsobilé nebo vhodné pro léčbu fulvestrantem, děti a těhotné nebo premenopauzální ženy jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Žádná předchozí léčba fulvestrantem nebo inhibitorem PI3K
• Subjekt nedostal více než 2 předchozí řady chemoterapie v metastatickém nastavení
• Před zahájením studie musí mít subjekt vymývací období z předchozí systémové protinádorové léčby v délce alespoň 21 dní (nebo 5 poločasů systémové protinádorové terapie, podle toho, co je kratší).
• Subjekt musí mít vymývací období z předchozí radiační terapie alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Subjekty s mozkovými metastázami v anamnéze jsou povoleny, pokud nejsou na steroidní terapii a během 28 dnů před registrací do studie není prokázána progrese intrakraniálního onemocnění symptomaticky nebo zobrazením
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (odebíraný ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Leukocyty >= 3 000/mcL (odebírané ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (odebírané ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (odběr ne více než 7 dní před zahájením léčby) (< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem, pacientů s cholestázou způsobenou kompresivními adenopatiemi jaterního hilu nebo prokázaným postižením jater )
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO =< 5 x ústavní ULN, pokud přítomné jaterní metastázy (shromážděné ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2 (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Hladina glukózy v krvi nalačno < 120 mg/dl (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Lipáza = < 1,5 x ULN (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN (shromážděno ne více než 7 dní před zahájením léčby)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Subjekt musí souhlasit s poskytnutím archivního materiálu nádoru pro výzkum a/nebo souhlasit s tím, že podstoupí biopsii nádoru pro výzkum, pokud je nádor dostupný pro biopsii před léčbou studiem
• Schopnost porozumět a ochota dodržovat studijní postupy a podepsat písemný informovaný souhlas
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Pacientům, kteří byli trvale staženi z účasti ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie
• Současná účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem
• Jedinci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Během studie není povolena imunosupresivní terapie
• Subjekty, které dostávají jiné vyšetřovací látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kopanlisib, fulvestrant nebo inhibitory PI3K
• Jedinci se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh B nebo C)

• Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny od 14 dnů před zařazením až do konce studie. Další léky, které jsou během léčby copanlisibem zakázány:

  • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
  • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není během studie povolena. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku nejméně 7 dní před screeningem počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI); pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, měly by být kortikosteroidy před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku; pacienti mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy; krátkodobé (až 7 dní) systémové kortikosteroidy nad 15 mg prednisolonu nebo ekvivalentu budou povoleny pro zvládnutí akutních stavů (např. léčba neinfekční pneumonitidy); použití kortikosteroidů jako antiemetik před podáním kopanlisibu nebude povoleno
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) během 28 dnů před zahájením léčby, nebo nezhojení z hlavních vedlejších účinků, nebo otevřená biopsie během 7 dnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti s nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti, která není způsobena rakovinou prsu
• Pacienti s aktivními, klinicky závažnými infekcemi > stupeň 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]5.0)
• Pacienti s glykosylovaným hemoglobinem (HbA1c) > 8,5 % při screeningu
• Proteinurie >= CTCAE stupně 3, jak byla hodnocena 24hodinovou (h) kvantifikací proteinu nebo odhadnuta poměrem protein:kreatinin v moči > 3,5 na náhodném vzorku moči
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace

• Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2

  • Poznámka: Třída III NYHA klasifikace srdečního selhání: Pacienti se srdečním onemocněním vedoucím k výraznému omezení fyzické aktivity. Jsou pohodlné v klidu. Méně než běžná aktivita způsobuje únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolest
  • Poznámka: Třída IV NYHA Srdeční selhání klasifikace: Pacienti se srdečním onemocněním vedoucím k neschopnosti vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez nepohodlí. Příznaky srdečního selhání nebo anginózního syndromu mohou být přítomny i v klidu. Pokud je prováděna jakákoli fyzická aktivita, nepohodlí se zvyšuje.

Další kardiovaskulární abnormality nebo terapie, které zakazují účast ve studii, jsou:

• Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením studijních léků
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců)
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální léčbu

• Antiarytmická léčba (výjimky: povoleny jsou betablokátory nebo digoxin)

  • Těhotné nebo kojící (Těhotné ženy nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože copanlisib je inhibitor PI3K s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; neexistují žádné údaje o bezpečnosti v těhotenství; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků příhody u kojených dětí sekundární k léčbě matky kopanlisibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kopanlisibem a/nebo fulvestrantem; fulvestrant může také způsobit poškození plodu a na základě studií na zvířatech může poškodit plodnost u samic s reprodukčním potenciálem)
  • Virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy; pacienti pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátku viru hepatitidy B (HBcAb) budou vhodní, pokud budou negativní na deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu; pacienti pozitivní na protilátky proti HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
  • Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) užívající kombinovaná antiretrovirová léčiva, která jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a kteří nejsou ochotni nebo schopni přejít na antiretrovirovou léčbu bez takových interakcí, nejsou způsobilí kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s kopanlisibem
  • Subjekty se záchvatovou poruchou vyžadující léky
  • Subjekty s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy; jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před začátkem studijní medikace
  • Transfuze krve nebo krevních destiček méně než 7 dní před zahájením studijní léčby nebo myeloidní růstové faktory během 14 dnů před léčbou
  • Anamnéza souběžného stavu intersticiálního plicního onemocnění jakékoli závažnosti a/nebo závažného poškození plicních funkcí (podle posouzení zkoušejícího)
  • Anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění
  • Souběžná diagnóza feochromocytomu