Tutkimus uudesta lääkeyhdistelmästä, kopanlisibista ja fulvestrantista pitkälle edenneessä rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Postmenopausaaliset naiset, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen (ER+), ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 (HER2) -negatiivinen metastaattinen rintasyöpä (MBC), jotka ovat edenneet yhdistelmähoidossa aromataasi-inhibiittorin ja sykliiniriippuvaisen kinaasi 4/6:n (CDK 4/6) kanssa estäjä

  • Huomautus: Postmenopausaalisten naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti tai pysyvästi steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Postmenopausaalisesta tilasta on esitettävä asiakirjat
• Mitattavissa olevat sairauden vasteen arviointikriteerit kiinteiden kasvainten versiossa 1.1 (RECIST1.1)
• Potilaille on täytynyt tehdä kasvainsekvensointi toimikelpoisten PIK3CA- tai PTEN-mutaatioiden arvioimiseksi Clinical Laboratory Improvement Actin (CLIA) mukaisesti, College of American Pathologist (CAP) -testattu ja bioinformatiikan validoitu testauslaboratorio ENNEN tähän nykyiseen protokollaan ilmoittautumista. Jos saatavilla, potilaan kasvainsekvensointitila on ilmoitettava Pohjois-Carolinan yliopiston (UNC) päätutkijalle suostumuksella ja ennen muita seulontatoimenpiteitä. Testaus on voitu tehdä milloin tahansa ennen ilmoittautumista. Potilaille, joille ei ole vielä tehty kasvaimen genomiarviointia, kasvainnäytteet lähetetään PI:n kanssa kuultuaan UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics -laboratorioon kiinteiden tuumorien mutaatiopaneelin arviointia varten. Tässä tapauksessa UNC-laboratorion geneettisten testausten tulosten on oltava saatavilla ennen ensimmäistä tutkimuksen sairauden arviointia (eli ennen syklin 4 päivää 1). Tässä tapauksessa tutkimus kattaa Solid Tumor Panelin kustannukset

• Naishenkilöt, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä

  • Huomautus: Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja kopanlisibin käytöstä yhdessä fulvestrantin kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, ja vain postmenopausaalisilla naisilla, joilla on ER+/HER2-negatiivinen MBC, ovat kelvollisia tai sopivia fulvestranttihoitoon, lapset ja raskaana olevat tai premenopausaaliset naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Ei aikaisempaa hoitoa fulvestrantilla tai PI3K-estäjillä
• Kohde ei ole saanut enempää kuin kahta aikaisempaa kemoterapiasarjaa metastaattisissa olosuhteissa
• Potilaalla on oltava vähintään 21 päivän poistumisjakso aikaisemmasta systeemisestä syövän vastaisesta hoidosta (tai 5 systeemisen syövän vastaisen hoidon puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
• Tutkittavalla on oltava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista poistumisjakso aikaisemmasta sädehoidosta
• Koehenkilöt, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, ovat sallittuja, jos he eivät saa steroidihoitoa eikä kallonsisäisen taudin etenemisestä ole näyttöä oireenmukaisesti tai kuvantamalla 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen rekisteröintiä
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Leukosyytit >= 3000/mcL (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (kerätty korkeintaan 7 päivää ennen hoidon aloittamista) (< 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, potilailla, joilla on kolestaasi, joka johtuu maksan lonkan kompressiivisista adenopatioista tai dokumentoidusta maksan vajaatoiminnasta )
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI = < 5 x laitoksen ULN, jos maksametastaaseja (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2 (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Paastoveren glukoosi < 120 mg/dl (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Lipaasi = < 1,5 x ULN (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN (kerätty enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista)
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 %
• Tutkittavan on suostuttava toimittamaan arkistoitua kasvainmateriaalia tutkimusta varten ja/tai suostuttava ottamaan kasvainbiopsia tutkimusta varten, jos kasvain on biopsiaa varten ennen tutkimushoitoa
• Kyky ymmärtää ja halu noudattaa tutkimusmenettelyjä ja allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana. Potilaat, jotka on pysyvästi poistettu tutkimukseen osallistumisesta, eivät voi palata tutkimukseen
• Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) kaljuutta lukuun ottamatta
• Immunosuppressiivinen hoito ei ole sallittu tutkimuksen aikana
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusagentteja
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kopanlisibi, fulvestrantti tai PI3K-estäjät
• Kohtalaiset tai vaikeat maksan vajaatoiminta (eli Child-Pugh B tai C)

• Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi vahvojen CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) eivät ole sallittuja 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti. Muut lääkkeet, jotka ovat kiellettyjä kopanlisibihoidon aikana:

  • Kasviperäiset lääkkeet/valmisteet (paitsi vitamiinit)
  • Muut rytmihäiriölääkkeet kuin beetasalpaajat tai digoksiini
• Systeeminen kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa, ei ole sallittu tutkimuksen aikana. Aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen vähintään 7 päivää ennen tietokonetomografia (CT)/magneettikuvaus (MRI) -seulonta; jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostusta on vähennettävä enimmäisannokseen ennen seulontaa; potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja; lyhytaikaiset (enintään 7 päivää) systeemiset kortikosteroidit yli 15 mg prednisolonia tai vastaavaa sallitaan akuuttien tilojen (esim. ei-tarttuvan keuhkotulehduksen) hoitoon; kortikosteroidien käyttö antiemeetteinä ennen kopanlisibin antamista ei ole sallittua
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma (tutkijan arvioimana) 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista, tai se ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista, tai avoin biopsia 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma, joka ei johdu rintasyövästä
• Potilaat, joilla on aktiivisia kliinisesti vakavia infektioita > asteen 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v]5.0)
• Potilaat, joiden glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) > 8,5 % seulonnassa
• Proteinuria >= CTCAE-aste 3 määritettynä 24 tunnin (h) proteiinin kvantifiointiin tai arvioituna virtsan proteiini:kreatiniini-suhteella > 3,5 satunnaisessa virtsanäytteessä
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista

• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2

  • Huomautus: Luokka III NYHA Sydämen vajaatoimintaluokitus: Potilaat, joilla on sydänsairaus, joka johtaa huomattavaan fyysisen aktiivisuuden rajoittumiseen. Ne ovat mukavat levossa. Tavallista harvempi toiminta aiheuttaa väsymystä, sydämentykytystä, hengenahdistusta tai anginakipua
  • Huomautus: Luokka IV NYHA Sydämen vajaatoimintaluokitus: Potilaat, joilla on sydänsairaus, joka johtaa kyvyttömyyteen harjoittaa fyysistä toimintaa ilman epämukavuutta. Sydämen vajaatoiminnan tai anginaalisen oireyhtymän oireita voi esiintyä myös levossa. Jos fyysistä toimintaa harjoitetaan, epämukavuus lisääntyy.

Muut sydämeen ja verisuoniin liittyvät poikkeavuudet tai hoito, jotka estävät tutkimukseen osallistumisen, ovat:

• Sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista
• Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (alkanut viimeisen 3 kuukauden aikana)
• Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta

• Antiarytminen hoito (poikkeukset: beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja)

  • Raskaana olevat tai imettävät naiset (raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska kopanlisibi on PI3K:n estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia; ei ole tietoa turvallisuudesta raskauden aikana; koska on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusriski imettävien imeväisten tapahtumien seurauksena äidin kopanlisibilla hoidosta, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kopanlisibilla ja/tai fulvestrantilla; fulvestrantti voi myös aiheuttaa sikiövaurioita ja eläinkokeiden perusteella saattaa heikentää lisääntymiskykyisten naisten hedelmällisyyttä)
  • Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV). Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä rutiininomaista hepatiittiviruslaboratoriopaneelia; potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aineelle (HBcAb), ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia deoksiribonukleiinihapon (DNA) suhteen. Näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä; HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka käyttävät antiretroviraalisia yhdistelmälääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia ja jotka eivät halua tai pysty siirtymään antiretroviraaliseen hoitoon ilman tällaisia ​​yhteisvaikutuksia, eivät ole tukikelpoisia, koska kopanlisibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.
  • Lääkitystä tarvitsevat kouristuskohtaukset
  • Potilaat, joilla on todisteita tai anamneesissa verenvuotodiateesi; mikä tahansa verenvuoto >= CTCAE-aste 3 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista
  • Veren tai verihiutaleiden siirto alle 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tai myeloidiset kasvutekijät 14 päivän sisällä ennen hoitoa
  • Anamneesissa samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, jonka vaikeusaste on mikä tahansa ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (tutkijan arvioiden mukaan)
  • Aiempi tai nykyinen autoimmuunisairaus
  • Samanaikainen feokromosytooman diagnoosi