進行性乳がんにおける新薬の組み合わせ、コパンリシブとフルベストラントの研究

包含基準:

• エストロゲン受容体陽性 (ER+)、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 陰性の転移性乳癌 (MBC) の閉経後の女性で、アロマターゼ阻害剤とサイクリン依存性キナーゼ 4/6 (CDK 4/6) の併用療法で進行した阻害剤

  • 注: 閉経後の女性は、外科的または永久的に不妊である (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている) か、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経後でない限り、出産の可能性があると見なされます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが高いことを使用して、閉経後の状態を確認することができます。 閉経後の状態の文書を提供する必要があります
• 固形腫瘍バージョン1.1（RECIST1.1）の応答評価基準による測定可能な疾患
• 患者は、この現在のプロトコルに登録する前に、臨床検査改善法 (CLIA) 認定、アメリカ病理学会 (CAP) のテスト、およびバイオインフォマティクスで検証されたテストラボで実施された、実用的な PIK3CA または PTEN 変異の評価のための腫瘍配列決定を受けている必要があります。 利用可能な場合は、追加のスクリーニング手順の前に、同意を得て、ノースカロライナ大学 (UNC) の主任研究者 (PI) に患者の腫瘍配列決定の状態を提供する必要があります。 テストは、登録前の任意の時点で行われている可能性があります。 まだ腫瘍ゲノム評価を受けていない患者については、主任研究者との協議の後、固形腫瘍変異パネルの評価のために、腫瘍標本が UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics Laboratory に送られます。 この場合、UNC ラボによる遺伝子検査の結果は、最初の研究疾患評価の前 (つまり、サイクル 4 の 1 日目の前) に利用可能でなければなりません。 この場合、研究は固形腫瘍パネルの費用をカバーします。

• -出産の可能性がない女性被験者

  • 注: 現在、18 歳未満の患者におけるコパンリシブとフルベストラントの併用に関する投与量または有害事象のデータは入手できず、ER+/HER2 陰性の MBC を有する閉経後の女性のみがフルベストラントによる治療に適格または適切であるため、妊娠中または閉経前の女性はこの研究から除外されます
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• -フルベストラントまたはPI3K阻害剤による以前の治療歴はありません
• -被験者は転移性設定で以前に2つ以上の化学療法を受けていません
• -被験者は、少なくとも21日間の以前の全身抗がん療法からのウォッシュアウト期間が必要です（または全身抗がん療法の5半減期のいずれか短い方） 研究治療の開始前
• -被験者は、研究治療の開始前に少なくとも2週間の以前の放射線療法からのウォッシュアウト期間が必要です
• -脳転移の既往歴のある被験者は、ステロイド療法を受けていない場合、頭蓋内疾患の進行の証拠がない場合は許可されます 症候的または研究登録前の28日以内の画像化による
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL (治療開始の7日前までに採取)
• 白血球 >= 3,000/mcL (治療開始前 7 日以内に採取)
• -好中球の絶対数> = 1,500 / mcL（治療開始の7日前までに収集）
• 血小板 >= 100,000/mcL (治療開始の 7 日前までに採取)
• 総ビリルビン = < 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (治療開始の 7 日前までに収集) (ギルバート症候群の患者、肝門部の圧縮性アデノパシーによる胆汁うっ滞の患者、または記録された肝臓の関与については、ULN の 3 倍未満) )
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= < 2.5 x 機関の正常上限（ULN）または = < 5 x 機関ULNの場合-肝転移の存在（治療開始の7日前までに収集）
• 糸球体濾過率 (GFR) >= 60 mL/分/1.73 m^2 (30 mL/min/1.73 以上の低腎機能値での安全な使用をサポートするデータが存在しない場合) m^2 (治療開始の7日前までに収集)
• -空腹時血糖値が120 mg / dL未満（治療開始前7日以内に収集）
• -リパーゼ = < 1.5 x ULN (治療開始の 7 日以内に収集)
• -国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）=<1.5 x ULN（治療開始前7日以内に収集）
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 50%
• 被験体は、研究用のアーカイブ腫瘍材料を提供することに同意しなければならず、および/または治療を研究する前に腫瘍が生検のために利用可能である場合、研究のために腫瘍生検を受けることに同意しなければならない
• -研究手順を理解し、遵守し、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する能力
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です

除外基準:

• -この研究中の治療への以前の割り当て。 研究への参加を永久に取りやめた患者は、研究への再参加は許可されません
• -治験薬を使用した別の臨床試験への同時参加
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない被験者（つまり、グレード1以上の残留毒性がある）脱毛症を除く
• 研究中の免疫抑制療法は許可されていません
• -他の治験薬を受け取っている被験者
• -コパンリシブ、フルベストラント、またはPI3K阻害剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -中等度または重度の肝障害のある被験者（つまり、チャイルドピューBまたはC）

• コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど）と CYP3A4 の強力な誘導剤（ リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワート）は、登録の14日前から研究終了まで許可されていません。 コパンリシブ治療中に禁止されているその他の薬：

  • 漢方薬・調剤（ビタミン剤を除く）
  • ベータ遮断薬またはジゴキシン以外の抗不整脈療法
• -15mg以上のプレドニゾンまたは同等の1日量での全身性コルチコステロイド療法は、研究中は許可されていません。 以前のコルチコステロイド療法は、コンピュータ断層撮影（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）スクリーニングの少なくとも7日前に中止するか、許可された用量に減らす必要があります。患者が慢性的なコルチコステロイド療法を受けている場合、コルチコステロイドは、スクリーニング前に最大許容用量まで減量する必要があります。患者は局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります。急性症状の管理（非感染性肺炎の治療など）には、プレドニゾロン 15 mg 以上の全身性コルチコステロイドを短期間（最大 7 日間）投与することが許可されます。コパンリシブ投与前の制吐薬としてのコルチコステロイドの使用は許可されません
• -制御されていない併発疾患には、研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません
• -治療開始前の28日以内の主要な外科的処置または重大な外傷（治験責任医師の判断による）、または主要な副作用から回復しない、または研究治療開始前の7日以内の生検
• 乳がん以外の非治癒性創傷、潰瘍、または骨折の患者
• -活動的で臨床的に深刻な感染症>グレード2の患者（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン[v]5.0）
• -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）がスクリーニングで8.5％を超える患者
• -24時間（h）のタンパク質定量化によって評価される、または尿タンパク質によって推定される> = CTCAEグレード3のタンパク尿：無作為尿サンプルでのクレアチニン比> 3.5
• -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈の血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前3か月以内

• うっ血性心不全 > ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2

  • 注: クラス III NYHA 心不全分類: 身体活動の著しい制限をもたらす心疾患の患者。 彼らは安静時に快適です。 通常より少ない活動が、疲労、動悸、呼吸困難、または狭心症を引き起こす
  • 注: クラス IV NYHA 心不全分類: 不快感なしに身体活動を続けることができない心疾患の患者。 心不全または狭心症症候群の症状は、安静時でも存在する場合があります。 何らかの身体活動が行われると、不快感が増します。

研究への参加を妨げるその他の心血管関連の異常または治療は次のとおりです。

• -治験薬の開始前6か月未満の心筋梗塞
• 不安定狭心症（安静時の狭心症）、新規発症狭心症（3ヶ月以内に発症したもの）
• 最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない動脈性高血圧症

• 抗不整脈療法（例外：ベータ遮断薬またはジゴキシンは許可されています）

  • 妊娠中または授乳中の女性（妊娠中の女性または授乳中の女性は、コパンリシブが催奇形性または流産作用の可能性があるPI3K阻害剤であるため、この研究から除外されます。妊娠中の安全性データはありません。コパンリシブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児のイベント、母親がコパンリシブおよび/またはフルベストラントで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります;フルベストラントは胎児への害も引き起こす可能性があり、動物研究に基づいて、生殖能力のある女性の生殖能力を損なう可能性があります)
  • B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬の開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）および/またはB型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）が陽性の患者は、デオキシリボ核酸（DNA）が陰性の場合に適格であり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。抗HCV抗体が陽性で、HCVリボ核酸（RNA）が陰性の患者は対象となります
  • 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤である併用抗レトロウイルス薬を使用しているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者で、そのような相互作用なしに抗レトロウイルス療法に変更したくない、または変更できない患者は、コパンリシブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
  • -投薬を必要とする発作性障害のある被験者
  • -出血素因の証拠または病歴がある被験者; -出血または出血イベント> = CTCAEグレード3 治験薬の開始前4週間以内
  • -試験治療の開始前7日以内の血液または血小板輸血または治療前14日以内の骨髄増殖因子
  • -任意の重症度および/または重度の肺機能障害の間質性肺疾患の併発状態の病歴（治験責任医師の判断による）
  • 自己免疫疾患の病歴または現在の疾患
  • 褐色細胞腫の同時診断