一项新药组合 Copanlisib 和氟维司群在晚期乳腺癌中的研究

纳入标准：

• 雌激素受体阳性 (ER+)、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌 (MBC) 的绝经后妇女，在芳香化酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK 4/6) 的联合治疗中取得进展抑制剂

  • 注意：绝经后女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术或永久性绝育（接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或者自然绝经至少连续 12 个月。 绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。 必须提供绝经后状态的文件
• 符合实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST1.1) 的可测量疾病
• 患者必须在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证、美国病理学家学会 (CAP) 测试和生物信息学验证的测试实验室中进行肿瘤测序，以评估可操作的 PIK3CA 或 PTEN 突变，然后再加入此当前协议。 如果可用，必须在征得北卡罗来纳大学 (UNC) 首席研究员 (PI) 同意的情况下并在任何其他筛查程序之前向其提供患者肿瘤测序状态。 测试可以在注册之前的任何时间进行。 对于尚未进行肿瘤基因组评估的患者，在与 PI 协商后，肿瘤标本将被送往北卡罗来纳大学医院临床分子遗传学实验室进行实体肿瘤突变小组的评估。 在这种情况下，UNC 实验室的基因检测结果必须在第一次研究疾病评估之前（即第 4 周期的第 1 天之前）提供。 在这种情况下，该研究将支付实体肿瘤小组的费用

• 没有生育能力的女性受试者

  • 注意：由于目前没有关于 copanlisib 联合氟维司群用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，并且只有 ER+/HER2 阴性 MBC 的绝经后妇女有资格或适合接受氟维司群治疗，儿童和孕妇或绝经前妇女被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 之前没有氟维司群或 PI3K 抑制剂的治疗史
• 受试者在转移环境中未接受过超过 2 线的既往化疗
• 在开始研究治疗之前，受试者必须有至少 21 天（或全身抗癌治疗的 5 个半衰期，以较短者为准）的先前全身抗癌治疗的清除期
• 受试者在研究治疗开始前必须有至少 2 周的先前放疗清除期
• 允许有脑转移病史的受试者，如果他们没有接受类固醇治疗，并且在研究注册前 28 天内没有症状或影像学证据表明颅内疾病进展
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 白细胞 >= 3,000/mcL（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 血小板 >= 100,000/mcL（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在开始治疗前不超过 7 天收集）（< 3 x ULN 对于吉尔伯特综合征患者、由于肝门压迫性腺病或有记录的肝脏受累导致胆汁淤积的患者)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限 (ULN) 或 =< 5 x 机构 ULN，如果存在肝转移（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 除非存在支持在较低肾功能值下安全使用的数据，不低于 30 mL/min/1.73 m^2（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 空腹血糖 < 120 mg/dL（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 脂肪酶 =< 1.5 x ULN（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN（在开始治疗前不超过 7 天收集）
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
• 受试者必须同意提供用于研究的存档肿瘤材料和/或同意接受肿瘤活检用于研究（如果肿瘤在研究治疗前可进行活检）
• 能够理解并愿意遵守研究程序并签署书面知情同意书
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件

排除标准：

• 在本研究期间之前分配给治疗。 永久退出研究参与的患者将不允许重新进入研究
• 伴随参与另一项临床研究与研究药物产品
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的受试者，脱发除外
• 研究期间不允许进行免疫抑制治疗
• 正在接受任何其他研究药物的受试者
• 归因于与 copanlisib、氟维司群或 PI3K 抑制剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 具有中度或重度肝功能损害（即 Child-Pugh B 或 C）的受试者

• Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4 的强诱​​导剂（例如 从入组前 14 天到研究结束，不允许服用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）。 copanlisib 治疗期间禁止使用的其他药物：

  • 草药/制剂（维生素除外）
  • β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
• 在研究期间，不允许每日剂量高于 15 mg 泼尼松或等效剂量的全身皮质类固醇治疗。 在计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 筛查前至少 7 天，必须停止先前的皮质类固醇治疗或将剂量减至允许剂量；如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在筛选前将皮质类固醇降级至最大允许剂量；患者可能正在使用局部或吸入皮质类固醇；短期（最多 7 天）全身皮质类固醇超过 15 毫克泼尼松龙或等效物将被允许用于急性病症的管理（例如，治疗非感染性肺炎）；不允许在 copanlisib 给药前使用皮质类固醇作为止吐药
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 治疗开始前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤（由研究者判断），或主要副作用未恢复，或研究治疗开始前 7 天内进行开放活检
• 非乳腺癌导致的伤口不愈合、溃疡或骨折的患者
• 患有活动性临床严重感染 > 2 级的患者（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]5.0）
• 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1c) > 8.5% 的患者
• 通过 24 小时 (h) 蛋白质定量评估或通过尿蛋白估计 >= CTCAE 3 级的蛋白尿：随机尿样的肌酐比率 > 3.5
• 研究药物开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞

• 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级

  • 注意：III 级 NYHA 心力衰竭分类：患有心脏病导致身体活动明显受限的患者。 他们休息时很舒服。 低于日常活动会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛
  • 注意：IV 级 NYHA 心力衰竭分类：患有心脏病导致无法进行任何身体活动而不会感到不适的患者。 即使在休息时也可能出现心力衰竭或心绞痛综合征的症状。 如果进行任何体力活动，不适感会增加。

禁止参与研究的其他心血管相关异常或治疗包括：

• 研究药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
• 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
• 尽管进行了最佳医疗管理，但仍无法控制动脉高血压

• 抗心律失常治疗（例外：允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）

  • 孕妇或哺乳期妇女（孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为 copanlisib 是一种 PI3K 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；在怀孕期间没有安全性数据；因为存在未知但潜在的不良反应风险母亲接受 copanlisib 治疗后继发于哺乳婴儿的事件，如果母亲接受 copanlisib 和/或氟维司群治疗，则应停止母乳喂养；氟维司群也可能对胎儿造成伤害，并且根据动物研究，氟维司群可能会损害具有生殖潜力的女性的生育能力）
  • 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV；乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 和/或乙型肝炎病毒核心抗体 (HBcAb) 呈阳性的患者如果脱氧核糖核酸 (DNA) 呈阴性，则符合条件，这些患者应接受预防性抗病毒治疗；如果 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性，抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者联合抗逆转录病毒药物（强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂）并且不愿意或不能在没有此类相互作用的情况下改用抗逆转录病毒疗法，因为与 copanlisib 可能发生药代动力学相互作用，因此不符合资格
  • 需要药物治疗的癫痫症患者
  • 有出血素质证据或病史的受试者；在研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件 >= CTCAE 3 级
  • 在研究治疗开始前 7 天内输血或输血小板，或在治疗前 14 天内输注骨髓生长因子
  • 任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病并发病史（由研究者判断）
  • 自身免疫性疾病史或当前
  • 嗜铬细胞瘤的并发诊断