Eine Studie über eine neue Wirkstoffkombination, Copanlisib und Fulvestrant, bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Postmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem metastasierendem Brustkrebs (MBC), die unter einer Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer und Cyclin-abhängiger Kinase 4/6 (CDK 4/6) Fortschritte gemacht haben Inhibitor

  • Hinweis: Postmenopausale Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch oder dauerhaft steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der postmenopausale Status muss dokumentiert werden
• Bewertungskriterien für messbare Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren Version 1.1 (RECIST1.1)
• Die Patienten müssen eine Tumorsequenzierung zur Bewertung umsetzbarer PIK3CA- oder PTEN-Mutationen in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten, vom College of American Pathologist (CAP) getesteten und bioinformatisch validierten Testlabor VOR der Aufnahme in dieses aktuelle Protokoll durchgeführt haben. Falls verfügbar, muss der Tumorsequenzierungsstatus des Patienten dem Hauptprüfer (PI) der University of North Carolina (UNC) nach Zustimmung und vor jedem zusätzlichen Screening-Verfahren mitgeteilt werden. Der Test kann jederzeit vor der Einschreibung durchgeführt worden sein. Bei Patienten, die noch keine tumorgenomische Beurteilung erhalten haben, werden nach Rücksprache mit dem PI Tumorproben an das Labor für klinische Molekulargenetik des UNC-Krankenhauses zur Beurteilung durch das Gremium für solide Tumormutationen geschickt. In diesem Fall müssen die Ergebnisse der Gentests durch das UNC-Labor vor der ersten Beurteilung der Studienkrankheit (d. h. vor Tag 1 von Zyklus 4) verfügbar sein. In diesem Fall übernimmt die Studie die Kosten für das Solid Tumor Panel

• Weibliche Probanden, die nicht im gebärfähigen Alter sind

  • Hinweis: Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Copanlisib in Kombination mit Fulvestrant bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind und nur postmenopausale Frauen mit ER+/HER2-negativem MBC für eine Behandlung mit Fulvestrant geeignet oder geeignet sind, sind Kinder und Schwangere oder prämenopausale Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Keine Vorbehandlung mit Fulvestrant oder einem PI3K-Hemmer in der Vorgeschichte
• Das Subjekt hat nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien in der metastasierten Umgebung erhalten
• Der Proband muss eine Auswaschphase von einer vorherigen systemischen Krebstherapie von mindestens 21 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten der systemischen Krebstherapie, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung haben
• Der Proband muss eine Auswaschphase von einer vorherigen Strahlentherapie von mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung haben
• Probanden mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind zugelassen, wenn sie keine Steroidtherapie erhalten und innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung kein symptomatischer oder bildgebender Hinweis auf eine intrakranielle Krankheitsprogression vorliegt
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhoben)
• Leukozyten >= 3.000/μl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung gesammelt)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhoben)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung gesammelt)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhoben) (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus oder dokumentierter Leberbeteiligung )
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER = < 5 x institutionelle ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung gesammelt)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2 (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung gesammelt)
• Nüchternblutzucker < 120 mg/dL (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhoben)
• Lipase = < 1,5 x ULN (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung gesammelt)
• International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhoben)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Der Proband muss zustimmen, archiviertes Tumormaterial für Forschungszwecke bereitzustellen und/oder sich einer Tumorbiopsie zu Forschungszwecken zu unterziehen, wenn der Tumor vor der Studienbehandlung für eine Biopsie zugänglich ist
• Fähigkeit, die Studienverfahren zu verstehen und die Bereitschaft, diese einzuhalten und eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat
• Probanden, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Während der Studie ist eine immunsuppressive Therapie nicht erlaubt
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib, Fulvestrant oder PI3K-Inhibitoren zurückzuführen sind
• Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (d. h. Child-Pugh B oder C)

• Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab 14 Tage vor Studieneinschluss bis Studienende nicht erlaubt. Andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind:

  • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
  • Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist während der Studie nicht erlaubt. Eine vorangegangene Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage vor dem Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT)-Screening abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden; wenn ein Patient unter chronischer Kortikosteroidtherapie steht, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis deeskaliert werden; Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden; Kurzfristige (bis zu 7 Tage) systemische Kortikosteroide über 15 mg Prednisolon oder Äquivalent sind zur Behandlung akuter Erkrankungen erlaubt (z. B. Behandlung nicht infektiöser Pneumonitis); Die Anwendung von Kortikosteroiden als Antiemetika vor der Verabreichung von Copanlisib ist nicht erlaubt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung oder nicht erholt von schwerwiegenden Nebenwirkungen oder offene Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen, die nicht auf Brustkrebs zurückzuführen sind
• Patienten mit aktiven, klinisch schwerwiegenden Infektionen > Grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5.0)
• Patienten mit glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) > 8,5 % beim Screening
• Proteinurie von >= CTCAE-Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden (h)-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch das Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis > 3,5 in einer zufälligen Urinprobe
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation

• Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).

  • Hinweis: Klasse III NYHA Herzinsuffizienzklassifikation: Patienten mit Herzerkrankungen, die zu einer deutlichen Einschränkung der körperlichen Aktivität führen. In Ruhe fühlen sie sich wohl. Weniger als gewöhnliche Aktivität verursacht Müdigkeit, Herzklopfen, Dyspnoe oder Angina pectoris
  • Hinweis: Klasse IV NYHA Herzinsuffizienzklassifikation: Patienten mit Herzerkrankungen, die dazu führen, dass sie keine körperlichen Aktivitäten ohne Beschwerden ausführen können. Auch im Ruhezustand können Symptome einer Herzinsuffizienz oder des Angina-Syndroms vorhanden sein. Wenn irgendeine körperliche Aktivität unternommen wird, wird das Unbehagen verstärkt.

Andere kardiovaskulär bedingte Anomalien oder Therapien, die eine Studienteilnahme verbieten, sind:

• Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung

• Antiarrhythmische Therapie (Ausnahmen: Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)

  • Schwanger oder stillend (Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Copanlisib ein PI3K-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; es liegen keine Sicherheitsdaten in der Schwangerschaft vor; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Copanlisib, das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Copanlisib und/oder Fulvestrant behandelt wird; Fulvestrant kann auch den Fötus schädigen und, basierend auf Tierstudien, die Fruchtbarkeit bei gebärfähigen Frauen beeinträchtigen)
  • Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor dem Start des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden; Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder den Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten; Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
  • Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV), die mit antiretroviralen Kombinationsmitteln behandelt werden, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind, und die nicht willens oder nicht in der Lage sind, ohne solche Wechselwirkungen auf antiretrovirale Therapien umzusteigen, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Copanlisib nicht geeignet
  • Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
  • Probanden mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese; Blutungen oder Blutungsereignisse >= CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
  • Blut- oder Thrombozytentransfusion weniger als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder myeloische Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung
  • Geschichte des gleichzeitigen Zustands einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
  • Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
  • Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms