Uno studio su una nuova combinazione di farmaci, Copanlisib e Fulvestrant, nel carcinoma mammario avanzato

Criterio di inclusione:

• Donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico (MBC) positivo per il recettore degli estrogeni (ER+), negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) che sono progredite in terapia di associazione con un inibitore dell'aromatasi e chinasi 4/6 ciclina-dipendente (CDK 4/6) inibitore

  • Nota: le donne in postmenopausa sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente o permanentemente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Deve essere fornita la documentazione dello stato postmenopausale
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST1.1)
• I pazienti devono essere stati sottoposti a sequenziamento del tumore per la valutazione di mutazioni PIK3CA o PTEN attuabili eseguite in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act), testato dal College of American Pathologist (CAP) e convalidato dalla bioinformatica PRIMA dell'iscrizione a questo protocollo attuale. Se disponibile, lo stato di sequenziamento del tumore del paziente deve essere fornito al ricercatore principale (PI) dell'Università della Carolina del Nord (UNC) al momento del consenso e prima di qualsiasi procedura di screening aggiuntiva. Il test può essere stato fatto in qualsiasi momento prima dell'iscrizione. Per i pazienti che non hanno ancora avuto una valutazione genomica del tumore, dopo aver consultato il PI, i campioni tumorali verranno inviati al laboratorio di genetica molecolare clinica dell'UNC Hospital per la valutazione del Solid Tumor Mutation Panel. In questo caso, i risultati dei test genetici da parte del laboratorio UNC devono essere disponibili prima della prima valutazione della malattia in studio (ovvero, prima del giorno 1 del ciclo 4). In questo caso, lo studio coprirà il costo del Solid Tumor Panel

• Soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili

  • Nota: poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di copanlisib in combinazione con fulvestrant in pazienti di età <18 anni e solo le donne in postmenopausa con MBC ER+/HER2 negativo sono idonee o appropriate per il trattamento con fulvestrant, bambini e le donne in gravidanza o in pre-menopausa sono escluse da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nessuna storia di trattamento precedente con fulvestrant o un inibitore PI3K
• - Il soggetto non ha ricevuto più di 2 precedenti linee di chemioterapia nel setting metastatico
• Il soggetto deve avere un periodo di sospensione dalla precedente terapia antitumorale sistemica di almeno 21 giorni (o 5 emivite della terapia antitumorale sistemica, a seconda di quale sia più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio
• - Il soggetto deve avere un periodo di sospensione dalla precedente radioterapia di almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• I soggetti con una storia di metastasi cerebrali sono ammessi se non sono in terapia con steroidi e non vi è evidenza di progressione della malattia intracranica sintomaticamente o mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione allo studio
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Leucociti >= 3.000/mcL (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (raccolte non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (raccolto non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento) (< 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert, pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie compressive dell'ilo epatico o coinvolgimento epatico documentato )
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) O = < 5 x ULN istituzionale se metastasi epatiche presenti (raccolte non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2 (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Glicemia a digiuno < 120 mg/dL (rilevata non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Lipasi =< 1,5 x ULN (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN (raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Il soggetto deve accettare di fornire materiale tumorale d'archivio per la ricerca e/o accettare di sottoporsi a una biopsia del tumore per la ricerca se il tumore è accessibile per la biopsia prima del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a rispettare le procedure dello studio e a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico con medicinale sperimentale
• Soggetti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• La terapia immunosoppressiva non è consentita durante lo studio
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib, fulvestrant o inibitori di PI3K
• Soggetti con compromissione epatica moderata o grave (ossia, Child-Pugh B o C)

• Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non sono consentiti da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. Altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib:

  • Farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine)
  • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
• La terapia con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente non è consentita durante lo studio. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima dello screening con tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI); se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori; saranno consentiti corticosteroidi sistemici a breve termine (fino a 7 giorni) superiori a 15 mg di prednisolone o equivalenti per la gestione di condizioni acute (ad esempio, trattamento di polmonite non infettiva); non sarà consentito l'uso di corticosteroidi come antiemetici prima della somministrazione di copanlisib
• Malattie intercorrenti incontrollate, incluse ma non limitate a, malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, o non recuperato da effetti collaterali importanti, o biopsia aperta entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti con ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea non dovuta a cancro al seno
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5.0)
• Pazienti con emoglobina glicosilata (HbA1c) > 8,5% allo screening
• Proteinuria di >= grado 3 CTCAE valutata da una quantificazione delle proteine ​​di 24 ore (h) o stimata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione di urina casuale
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio

• Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).

  • Nota: Classe III NYHA Classificazione dell'insufficienza cardiaca: Pazienti con malattie cardiache con conseguente marcata limitazione dell'attività fisica. Sono comodi a riposo. Un'attività inferiore a quella ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso
  • Nota: Classe IV NYHA Classificazione dell'insufficienza cardiaca: Pazienti con malattie cardiache che comportano l'incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio. I sintomi dell'insufficienza cardiaca o della sindrome anginosa possono essere presenti anche a riposo. Se viene intrapresa qualsiasi attività fisica, il disagio aumenta.

Altre anomalie o terapie cardiovascolari che vietano la partecipazione allo studio sono:

• Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale

• Terapia antiaritmica (eccezioni: sono consentiti beta-bloccanti o digossina)

  • Gravidanza o allattamento (Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio perché copanlisib è un agente inibitore PI3K con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; non ci sono dati sulla sicurezza in gravidanza; perché c'è un rischio sconosciuto ma potenziale di effetti avversi eventi nei lattanti secondari al trattamento della madre con copanlisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con copanlisib e/o fulvestrant; anche fulvestrant può causare danno fetale e, sulla base di studi sugli animali, può compromettere la fertilità nelle donne con potenziale riproduttivo)
  • Virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite; i pazienti positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o per l'anticorpo core del virus dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'acido desossiribonucleico (DNA), questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica; i pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
  • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) trattati con agenti antiretrovirali combinati che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 e che non vogliono o non sono in grado di passare alle terapie antiretrovirali senza tali interazioni non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con copanlisib
  • Soggetti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
  • Soggetti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica; qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento >= grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Trasfusione di sangue o piastrine meno di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o fattori di crescita mieloide entro 14 giorni prima del trattamento
  • Storia di condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
  • Storia o malattia autoimmune in corso
  • Diagnosi concomitante di feocromocitoma