En undersøgelse af en ny lægemiddelkombination, Copanlisib og Fulvestrant, i avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Postmenopausale kvinder med østrogenreceptor positiv (ER+), human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) negativ metastatisk brystkræft (MBC), som har udviklet sig med kombinationsbehandling med en aromatasehæmmer og cyclinafhængig kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitor

  • Bemærk: Postmenopausale kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk eller permanent sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Der skal fremlægges dokumentation for postmenopausal status
• Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST1.1)
• Patienter skal have haft tumorsekventering til evaluering af handlingsegnede PIK3CA- eller PTEN-mutationer udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret, College of American Pathologist (CAP) testet og bioinformatikvalideret testlaboratorium FØR tilmelding til denne nuværende protokol. Hvis det er tilgængeligt, skal patientens tumorsekventeringsstatus gives til University of North Carolina (UNC) hovedinvestigator (PI) med samtykke og før eventuelle yderligere screeningsprocedurer. Testen kan være foretaget på et hvilket som helst tidspunkt før tilmeldingen. For patienter, der endnu ikke har fået foretaget tumorgenomisk vurdering, vil tumorprøver efter samråd med PI blive sendt til UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics Laboratory for vurdering af Solid Tumor Mutation Panel. I dette tilfælde skal resultaterne af genetisk testning fra UNC-laboratoriet være tilgængelige før den første undersøgelsessygdomsvurdering (dvs. før dag 1 i cyklus 4). I dette tilfælde vil undersøgelsen dække omkostningerne til Solid Tumor Panel

• Kvindelige forsøgspersoner, der ikke er i den fødedygtige alder

  • Bemærk: Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​copanlisib i kombination med fulvestrant hos patienter <18 år, og kun postmenopausale kvinder med ER+/HER2 negativ MBC er kvalificerede eller passende til behandling med fulvestrant, børn og gravide eller præmenopausale kvinder er udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Ingen tidligere behandlingshistorie med fulvestrant eller en PI3K-hæmmer
• Forsøgspersonen har ikke modtaget mere end 2 tidligere linier med kemoterapi i metastaserende omgivelser
• Forsøgspersonen skal have en udvaskningsperiode fra tidligere systemisk anti-cancer-behandling på mindst 21 dage (eller 5 halveringstider af den systemiske anti-cancer-terapi, alt efter hvad der er kortest) før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen skal have en udvaskningsperiode fra tidligere strålebehandling på mindst 2 uger før start af studiebehandling
• Forsøgspersoner med en historie med hjernemetastaser er tilladt, hvis de ikke er i steroidbehandling, og der ikke er tegn på intrakraniel sygdomsprogression symptomatisk eller ved billeddiagnostik inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opsamlet højst 7 dage før behandlingsstart)
• Leukocytter >= 3.000/mcL (samlet ikke mere end 7 dage før behandlingsstart)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (opsamlet ikke mere end 7 dage før behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/mcL (opsamlet ikke mere end 7 dage før behandlingsstart)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opsamlet højst 7 dage før behandlingsstart) (< 3 x ULN for patienter med Gilbert syndrom, patienter med kolestase på grund af kompressive adenopatier i hepatisk hilum eller dokumenteret leverpåvirkning )
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER =< 5 x institutionel ULN, hvis levermetastaser til stede (opsamlet ikke mere end 7 dage før behandlingsstart)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2 (samlet højst 7 dage før behandlingsstart)
• Fastende blodsukker < 120 mg/dL (opsamlet højst 7 dage før behandlingsstart)
• Lipase =< 1,5 x ULN (opsamlet ikke mere end 7 dage før behandlingsstart)
• International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (samlet højst 7 dage før behandlingsstart)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Forsøgspersonen skal acceptere at levere arkivmateriale til forskning og/eller acceptere at gennemgå en tumorbiopsi med henblik på forskning, hvis tumoren er tilgængelig for biopsi før studiebehandling
• Evne til at forstå og vilje til at overholde undersøgelsesprocedurer og til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse. Patienter, der permanent er trukket tilbage fra undersøgelsesdeltagelsen, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen
• Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie med forsøgslægemiddel
• Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Immunsuppressiv terapi er ikke tilladt under undersøgelsen
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib-, fulvestrant- eller PI3K-hæmmere
• Personer med moderat eller svær leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh B eller C)

• Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor kan samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før indskrivning og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Andre medikamenter, der er forbudt under copanlisib-behandling:

  • Naturlægemidler/præparater (undtagen vitaminer)
  • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt under undersøgelsen. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) screening; hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen; patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider; kortvarige (op til 7 dage) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tilladt til behandling af akutte tilstande (f.eks. behandling af ikke-infektiøs pneumonitis); brug af kortikosteroider som antiemetika før administration af copanlisib vil ikke være tilladt
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) inden for 28 dage før behandlingsstart, eller ikke genoprettet efter større bivirkninger, eller åben biopsi inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Patienter med ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud, der ikke skyldes brystkræft
• Patienter med aktive, klinisk alvorlige infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5.0)
• Patienter med glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 8,5 % ved screening
• Proteinuri på >= CTCAE grad 3 som vurderet ved en 24 timers (h) proteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin

• Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2

  • Bemærk: Klasse III NYHA Hjertesvigt klassificering: Patienter med hjertesygdom, der resulterer i markant begrænsning af fysisk aktivitet. De er behagelige at hvile. Mindre end almindelig aktivitet forårsager træthed, hjertebanken, dyspnø eller anginasmerter
  • Bemærk: Klasse IV NYHA Hjertesvigt klassificering: Patienter med hjertesygdom, der resulterer i manglende evne til at udføre fysisk aktivitet uden ubehag. Symptomer på hjertesvigt eller anginasyndrom kan være til stede selv i hvile. Hvis der udføres fysisk aktivitet, øges ubehaget.

Andre kardiovaskulære abnormiteter eller terapi, der forbyder deltagelse i undersøgelsen, er:

• Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før studiestart medicin
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder)
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling

• Antiarytmisk behandling (undtagelser: betablokkere eller digoxin er tilladt)

  • Gravid eller ammende (Gravide kvinder eller kvinder, der ammer, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi copanlisib er et PI3K-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; der er ingen sikkerhedsdata under graviditet; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med copanlisib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med copanlisib og/eller fulvestrant; fulvestrant kan også forårsage fosterskade og kan, baseret på dyreforsøg, forringe fertiliteten hos kvinder med reproduktionspotentiale)
  • Hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel; patienter, der er positive for hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B virus kerne antistof (HBcAb) vil være berettigede, hvis de er negative for deoxyribonukleinsyre (DNA), disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling; patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
  • Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretrovirale kombinationsmidler, der er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere, og som ikke er villige eller ude af stand til at skifte til antiretrovirale behandlinger uden sådanne interaktioner, er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med copanlisib
  • Personer med krampeanfald, der kræver medicin
  • Forsøgspersoner med tegn på eller historie med blødende diatese; enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
  • Blod- eller blodpladetransfusion mindre end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling eller myeloid vækstfaktorer inden for 14 dage før behandling
  • Anamnese med samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator)
  • Anamnese med eller nuværende autoimmun sygdom
  • Samtidig diagnosticering af fæokromocytom