Une étude d'une nouvelle combinaison de médicaments, le copanlisib et le fulvestrant, dans le cancer du sein avancé

Critère d'intégration:

• Femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique (CSM) positif pour les récepteurs des œstrogènes (ER+) et négatif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2) qui ont progressé sous traitement combiné avec un inhibiteur de l'aromatase et la kinase dépendante de la cycline 4/6 (CDK 4/6) inhibiteur

  • Remarque : Les femmes ménopausées sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement ou stériles de manière permanente (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. La documentation du statut postménopausique doit être fournie
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST1.1)
• Les patients doivent avoir subi un séquençage tumoral pour l'évaluation des mutations PIK3CA ou PTEN exploitables effectuées dans un laboratoire de test certifié par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), testé par le College of American Pathologist (CAP) et validé par la bioinformatique AVANT l'inscription à ce protocole actuel. Si disponible, le statut de séquençage de la tumeur du patient doit être fourni à l'investigateur principal (PI) de l'Université de Caroline du Nord (UNC) au moment du consentement et avant toute procédure de dépistage supplémentaire. Les tests peuvent avoir été effectués à tout moment avant l'inscription. Pour les patients qui n'ont pas encore subi d'évaluation génomique tumorale, après consultation avec le PI, des échantillons de tumeurs seront envoyés au laboratoire de génétique moléculaire clinique des hôpitaux UNC pour évaluation par le panel de mutations de tumeurs solides. Dans ce cas, les résultats des tests génétiques effectués par le laboratoire UNC doivent être disponibles avant la première évaluation de la maladie à l'étude (c'est-à-dire avant le jour 1 du cycle 4). Dans ce cas, l'étude couvrira le coût du panel de tumeurs solides

• Sujets féminins qui ne sont pas en âge de procréer

  • Remarque : Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du copanlisib en association avec le fulvestrant chez les patientes de moins de 18 ans, et que seules les femmes ménopausées atteintes d'un CSM ER+/HER2 négatif sont éligibles ou appropriées pour un traitement par le fulvestrant, les enfants et les femmes enceintes ou pré-ménopausées sont exclues de cette étude
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aucun antécédent de traitement antérieur par le fulvestrant ou un inhibiteur de PI3K
• - Le sujet n'a pas reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures dans le cadre métastatique
• Le sujet doit avoir une période de sevrage d'un traitement anticancéreux systémique antérieur d'au moins 21 jours (ou 5 demi-vies du traitement anticancéreux systémique, selon la plus courte) avant le début du traitement à l'étude
• Le sujet doit avoir une période de sevrage de la radiothérapie antérieure d'au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude
• Les sujets ayant des antécédents de métastases cérébrales sont autorisés s'ils ne sont pas sous stéroïdes et s'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie intracrânienne de manière symptomatique ou par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (prélevée pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Leucocytes >= 3 000/mcL (collectés pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (recueillies pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement) (< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, les patients présentant une cholestase due à des adénopathies compressives du hile hépatique ou une atteinte hépatique documentée )
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle OU = < 5 x LSN institutionnelle si présence de métastases hépatiques (collectées pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2 (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Glycémie à jeun < 120 mg/dL (recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Lipase =< 1,5 x LSN (recueillie pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN (recueilli pas plus de 7 jours avant le début du traitement)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Le sujet doit accepter de fournir du matériel tumoral d'archives pour la recherche et / ou accepter de subir une biopsie tumorale pour la recherche si la tumeur est accessible pour la biopsie avant le traitement de l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de se conformer aux procédures de l'étude et de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les patients définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude
• Participation concomitante à une autre étude clinique avec un médicament expérimental
• - Sujets qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> grade 1) à l'exception de l'alopécie
• La thérapie immunosuppressive n'est pas autorisée pendant l'étude
• Sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib, au fulvestrant ou aux inhibiteurs de PI3K
• Sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (c.-à-d. Child-Pugh B ou C)

• Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude. Autres médicaments interdits pendant le traitement par le copanlisib :

  • Médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines)
  • Traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
• La corticothérapie systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée pendant l'étude. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours avant le dépistage par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) ; si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage ; les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés ; les corticostéroïdes systémiques à court terme (jusqu'à 7 jours) supérieurs à 15 mg de prednisolone ou l'équivalent seront autorisés pour la prise en charge des affections aiguës (par exemple, le traitement d'une pneumonite non infectieuse) ; l'utilisation de corticostéroïdes comme antiémétiques avant l'administration de copanlisib ne sera pas autorisée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) dans les 28 jours précédant le début du traitement, ou non récupéré des effets secondaires majeurs, ou biopsie ouverte dans les 7 jours avant le début du traitement à l'étude
• Patientes présentant une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse non due à un cancer du sein
• Patients atteints d'infections actives, cliniquement graves > grade 2 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version [v]5.0)
• Patients avec hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8,5 % au moment du dépistage
• Protéinurie >= grade CTCAE 3, évaluée par une quantification des protéines sur 24 heures (h) ou estimée par le rapport protéines urinaires : créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude

• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)

  • Remarque : Classe III NYHA Classification de l'insuffisance cardiaque : Patients atteints d'une maladie cardiaque entraînant une limitation marquée de l'activité physique. Ils sont confortables au repos. Une activité inférieure à l'ordinaire provoque de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses
  • Remarque : Classe IV NYHA Classification de l'insuffisance cardiaque : Patients atteints d'une maladie cardiaque entraînant l'incapacité d'exercer une activité physique sans inconfort. Les symptômes de l'insuffisance cardiaque ou du syndrome angineux peuvent être présents même au repos. Si une activité physique est entreprise, l'inconfort est augmenté.

Les autres anomalies ou thérapies cardiovasculaires qui interdisent la participation à l'étude sont :

• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début des médicaments à l'étude
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale

• Thérapie anti-arythmique (exceptions : les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)

  • Femmes enceintes ou allaitantes (Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le copanlisib est un agent inhibiteur de PI3K avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; il n'existe aucune donnée de sécurité pendant la grossesse ; car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le copanlisib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le copanlisib et/ou le fulvestrant ; le fulvestrant peut également nuire au fœtus et, selon des études animales, peut altérer la fertilité chez les femelles en âge de procréer)
  • Virus de l'hépatite B (VHB) ou virus de l'hépatite C (VHC). Tous les patients doivent être dépistés pour le VHB et le VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant le panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite ; les patients positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) et/ou l'anticorps de base du virus de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide désoxyribonucléique (ADN), ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique ; les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
  • Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) prenant des agents antirétroviraux combinés qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 et qui ne veulent pas ou ne peuvent pas passer à des traitements antirétroviraux sans de telles interactions ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le copanlisib
  • Sujets souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
  • Sujets présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique ; toute hémorragie ou événement hémorragique > grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
  • Transfusion sanguine ou plaquettaire moins de 7 jours avant le début du traitement à l'étude ou facteurs de croissance myéloïdes dans les 14 jours précédant le traitement
  • Antécédents d'affection concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et / ou d'une fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
  • Antécédents ou maladie auto-immune actuelle
  • Diagnostic concomitant de phéochromocytome