En studie av en ny medikamentkombinasjon, Copanlisib og Fulvestrant, i avansert brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Postmenopausale kvinner med østrogenreseptorpositiv (ER+), human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) negativ metastatisk brystkreft (MBC) som har utviklet seg med kombinasjonsbehandling med en aromatasehemmer og syklinavhengig kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitor

  • Merk: Postmenopausale kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk eller permanent sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Dokumentasjon på postmenopausal status skal fremlegges
• Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST1.1)
• Pasienter må ha hatt tumorsekvensering for evaluering av handlingsdyktige PIK3CA- eller PTEN-mutasjoner utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert, College of American Pathologist (CAP) testet og bioinformatikk-validert testlaboratorium FØR registrering i denne gjeldende protokollen. Hvis tilgjengelig, må pasientens tumorsekvenseringsstatus gis til University of North Carolina (UNC) hovedforsker (PI) med samtykke og før eventuelle ytterligere screeningprosedyrer. Testingen kan ha blitt utført når som helst før påmelding. For pasienter som ennå ikke har hatt tumorgenomisk vurdering, vil tumorprøver etter konsultasjon med PI sendes til UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics Laboratory for vurdering av Solid Tumor Mutation Panel. I dette tilfellet må resultatene av genetisk testing av UNC-laboratoriet være tilgjengelig før den første på studiesykdomsvurdering (dvs. før dag 1 av syklus 4). I dette tilfellet vil studien dekke kostnadene til Solid Tumor Panel

• Kvinnelige forsøkspersoner som ikke er i fertil alder

  • Merk: Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av copanlisib i kombinasjon med fulvestrant hos pasienter <18 år, og kun postmenopausale kvinner med ER+/HER2 negativ MBC er kvalifisert eller passende for behandling med fulvestrant, barn og gravide eller premenopausale kvinner er ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Ingen tidligere behandlingshistorie med fulvestrant eller en PI3K-hemmer
• Personen har ikke mottatt mer enn 2 tidligere linjer med kjemoterapi i metastatisk setting
• Pasienten må ha en utvaskingsperiode fra tidligere systemisk anti-kreftbehandling på minst 21 dager (eller 5 halveringstider av systemisk anti-kreftbehandling, avhengig av hva som er kortest) før studiebehandlingen starter
• Forsøkspersonen må ha utvaskingsperiode fra tidligere strålebehandling på minst 2 uker før start av studiebehandling
• Personer med en historie med hjernemetastaser er tillatt hvis de ikke er på steroidbehandling og det ikke er bevis for intrakraniell sykdomsprogresjon symptomatisk eller ved bildediagnostikk innen 28 dager før studieregistrering
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Leukocytter >= 3000/mcL (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Blodplater >= 100 000/mcL (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart) (< 3 x ULN for pasienter med Gilbert syndrom, pasienter med kolestase på grunn av kompressive adenopatier i hepatic hilum eller dokumentert leverpåvirkning )
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER =< 5 x institusjonell ULN hvis levermetastaser tilstede (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2 (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Fastende blodsukker < 120 mg/dL (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Lipase =< 1,5 x ULN (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (samlet ikke mer enn 7 dager før behandlingsstart)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Forsøkspersonen må godta å gi arkivert tumormateriale for forskning og/eller samtykke i å gjennomgå en tumorbiopsi for forskning dersom svulsten er tilgjengelig for biopsi før studiebehandling
• Evne til å forstå og vilje til å følge studieprosedyrer og signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere oppdrag til behandling under denne studien. Pasienter som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn i studien på nytt
• Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelsesmiddel
• Personer som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Immunsuppressiv terapi er ikke tillatt under studiet
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som copanlisib-, fulvestrant- eller PI3K-hemmere
• Personer med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (dvs. Child-Pugh B eller C)

• Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien. Andre medisiner som er forbudt under behandling med copanlisib:

  • Urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer)
  • Andre antiarytmiske terapier enn betablokkere eller digoksin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt under studien. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI)-screening; hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen; pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider; kortvarige (opptil 7 dager) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tillatt for behandling av akutte tilstander (f.eks. behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt); bruk av kortikosteroider som antiemetika før administrasjon av copanlisib vil ikke være tillatt
• Ukontrollert sammenfallende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) innen 28 dager før behandlingsstart, eller ikke gjenopprettet etter alvorlige bivirkninger, eller åpen biopsi innen 7 dager før start av studiebehandling
• Pasienter med ikke-helende sår, sår eller benbrudd som ikke skyldes brystkreft
• Pasienter med aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]5.0)
• Pasienter med glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % ved screening
• Proteinuri av >= CTCAE grad 3 som vurdert ved en 24 timers (h) proteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering

• Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2

  • Merk: Klasse III NYHA hjertesviktklassifisering: Pasienter med hjertesykdom som resulterer i markert begrensning av fysisk aktivitet. De er komfortable i hvile. Mindre aktivitet enn vanlig forårsaker tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter
  • Merk: Klasse IV NYHA hjertesviktklassifisering: Pasienter med hjertesykdom som resulterer i manglende evne til å utføre fysisk aktivitet uten ubehag. Symptomer på hjertesvikt eller anginasyndrom kan være tilstede selv i hvile. Hvis det utføres fysisk aktivitet, øker ubehaget.

Andre kardiovaskulære-relaterte abnormiteter eller terapi som forbyr studiedeltakelse er:

• Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før studiestart medisiner
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling

• Antiarytmisk behandling (unntak: betablokkere eller digoksin er tillatt)

  • Gravide eller ammende (Gravide kvinner eller kvinner som ammer er ekskludert fra denne studien fordi copanlisib er en PI3K-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; det er ingen sikkerhetsdata for graviditet; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede effekter. hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med copanlisib, amming bør avbrytes hvis mor behandles med copanlisib og/eller fulvestrant; fulvestrant kan også forårsake fosterskade og kan, basert på dyrestudier, svekke fertiliteten hos kvinner med reproduksjonspotensial)
  • Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiestart med det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet; pasienter som er positive for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-viruskjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for deoksyribonukleinsyre (DNA), disse pasientene bør få profylaktisk antiviral terapi; Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
  • Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretrovirale kombinasjonsmidler som er sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer og som ikke er villige eller ute av stand til å gå over til antiretrovirale terapier uten slike interaksjoner, er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med copanlisib
  • Personer med anfallslidelse som krever medisinering
  • Personer med bevis eller historie med blødende diatese; enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
  • Blod- eller blodplatetransfusjon mindre enn 7 dager før start av studiebehandling eller myeloide vekstfaktorer innen 14 dager før behandling
  • Anamnese med samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren)
  • Historie med eller nåværende autoimmun sykdom
  • Samtidig diagnostisering av feokromocytom