Een studie van een nieuwe combinatie van geneesmiddelen, copanlisib en fulvestrant, bij borstkanker in een vergevorderd stadium

Inclusiecriteria:

• Postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve (ER+), humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve gemetastaseerde borstkanker (MBC) die progressief zijn geworden met combinatietherapie met een aromataseremmer en cycline-afhankelijke kinase 4/6 (CDK 4/6) remmer

  • Opmerking: Postmenopauzale vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch of permanent steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Er moet documentatie over de postmenopauzale status worden verstrekt
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria in vaste tumoren versie 1.1 (RECIST1.1)
• Patiënten moeten tumorsequencing hebben ondergaan voor evaluatie van bruikbare PIK3CA- of PTEN-mutaties, uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd, door het College of American Pathologist (CAP) getest en door bioinformatica gevalideerd testlaboratorium VOORAFGAAND aan inschrijving in dit huidige protocol. Indien beschikbaar, moet de status van de tumorsequencing van de patiënt worden verstrekt aan de hoofdonderzoeker (PI) van de Universiteit van North Carolina (UNC) met toestemming en voorafgaand aan eventuele aanvullende screeningprocedures. De test kan op elk moment voorafgaand aan de inschrijving zijn gedaan. Voor patiënten die nog geen tumorgenomische beoordeling hebben ondergaan, zullen na overleg met de PI tumorspecimens naar het UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics Laboratory worden gestuurd voor beoordeling door het Solid Tumor Mutation Panel. In dit geval moeten de resultaten van genetische tests door het UNC-laboratorium beschikbaar zijn vóór de eerste ziektebeoordeling in het onderzoek (d.w.z. vóór dag 1 van cyclus 4). In dit geval dekt de studie de kosten van het Solid Tumor Panel

• Vrouwelijke onderwerpen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn

  • Opmerking: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van copanlisib in combinatie met fulvestrant bij patiënten <18 jaar, en alleen postmenopauzale vrouwen met ER+/HER2-negatieve MBC in aanmerking komen of geschikt zijn voor behandeling met fulvestrant, kunnen kinderen en zwangere of pre-menopauzale vrouwen zijn uitgesloten van deze studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Geen eerdere behandelingsgeschiedenis met fulvestrant of een PI3K-remmer
• De patiënt heeft niet meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie gekregen in de gemetastaseerde setting
• Proefpersoon moet een wash-outperiode hebben van eerdere systemische antikankertherapie van ten minste 21 dagen (of 5 halfwaardetijden van de systemische antikankertherapie, afhankelijk van wat het kortst is) vóór de start van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon moet een wash-outperiode hebben van eerdere bestralingstherapie van ten minste 2 weken vóór de start van de studiebehandeling
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als ze geen behandeling met corticosteroïden ondergaan en er geen bewijs is van intracraniale ziekteprogressie, symptomatisch of door middel van beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling verzameld)
• Leukocyten >= 3.000/mL (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling verzameld)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mL (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling verzameld)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling verzameld)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling verzameld) (< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert, patiënten met cholestase als gevolg van compressie-adenopathieën van de leverhilus of gedocumenteerde leverbetrokkenheid )
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF =< 5 x institutionele ULN indien levermetastasen aanwezig (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling verzameld)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2 (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling verzameld)
• Nuchtere bloedglucose < 120 mg/dL (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling verzameld)
• Lipase =< 1,5 x ULN (niet meer dan 7 dagen vóór aanvang van de behandeling verzameld)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling verzameld)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• De proefpersoon moet akkoord gaan met het verstrekken van gearchiveerd tumormateriaal voor onderzoek en/of akkoord gaan met het ondergaan van een tumorbiopsie voor onderzoek als de tumor toegankelijk is voor biopsie voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om te voldoen aan onderzoeksprocedures en om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie. Patiënten die definitief zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie met een geneesmiddel voor onderzoek
• Proefpersonen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Tijdens de studie is immunosuppressieve therapie niet toegestaan
• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib, fulvestrant of PI3K-remmers
• Proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis (dwz Child-Pugh B of C)

• Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) zijn niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek. Andere medicijnen die verboden zijn tijdens de behandeling met copanlisib:

  • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitaminen)
  • Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine
• Systemische behandeling met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is tijdens de studie niet toegestaan. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) screening worden stopgezet of verlaagd tot de toegestane dosis; als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis; patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken; kortdurende (tot 7 dagen) systemische corticosteroïden boven 15 mg prednisolon of equivalent zijn toegestaan ​​voor de behandeling van acute aandoeningen (bijv. behandeling van niet-infectieuze pneumonitis); het gebruik van corticosteroïden als anti-emetica voorafgaand aan de toediening van copanlisib is niet toegestaan
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling, of niet hersteld van ernstige bijwerkingen, of open biopsie binnen 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Patiënten met niet-genezende wonden, zweren of botbreuken die niet het gevolg zijn van borstkanker
• Patiënten met actieve, klinisch ernstige infecties > graad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]5.0)
• Patiënten met geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 8,5% bij screening
• Proteïnurie van >= CTCAE graad 3 zoals bepaald door een 24-uurs (uur) eiwitkwantificering of geschat door eiwit:creatinine-ratio in de urine > 3,5 op een willekeurig urinemonster
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie

• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2

  • Opmerking: Klasse III NYHA Hartfalenclassificatie: Patiënten met een hartaandoening die leiden tot een duidelijke beperking van lichamelijke activiteit. Ze zijn comfortabel in rust. Minder dan gewone activiteit veroorzaakt vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris
  • Opmerking: Klasse IV NYHA-classificatie voor hartfalen: patiënten met een hartaandoening die ertoe leiden dat ze niet in staat zijn om lichamelijke activiteiten uit te voeren zonder ongemak. Symptomen van hartfalen of het angina syndroom kunnen zelfs in rust aanwezig zijn. Als er enige fysieke activiteit wordt ondernomen, neemt het ongemak toe.

Andere cardiovasculaire afwijkingen of therapieën die deelname aan het onderzoek verhinderen zijn:

• Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van de studiemedicatie
• Instabiele angina pectoris (symptomen angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden)
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimaal medisch beheer

• Antiaritmica (uitzonderingen: bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)

  • Zwanger of borstvoeding gevend (Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat copanlisib een PI3K-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; er zijn geen veiligheidsgegevens tijdens de zwangerschap; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op voorvallen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met copanlisib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met copanlisib en/of fulvestrant; fulvestrant kan ook foetale schade toebrengen en kan, gebaseerd op dierstudies, de vruchtbaarheid bij vruchtbare vrouwen aantasten)
  • Hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige laboratoriumpanel voor het hepatitisvirus; patiënten die positief zijn voor hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-viruskernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor deoxyribonucleïnezuur (DNA), deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen; patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
  • Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die antiretrovirale combinatiemiddelen gebruiken die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn en die niet willen of kunnen overstappen op antiretrovirale therapieën zonder dergelijke interacties, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met copanlisib
  • Proefpersonen met epilepsie die medicatie nodig hebben
  • Proefpersonen met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese; elke bloeding of bloeding >= CTCAE graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
  • Bloed- of bloedplaatjestransfusie minder dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling of myeloïde groeifactoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling
  • Geschiedenis van gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
  • Geschiedenis van, of huidige auto-immuunziekte
  • Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom