Egy új gyógyszer-kombináció, a Copanlisib és a Fulvestrant vizsgálata előrehaladott emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• Posztmenopauzás nők ösztrogénreceptor pozitív (ER+), humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negatív metasztatikus emlőrákban (MBC), akiknél az aromatáz inhibitorral és ciklin-dependens kináz 4/6-tal (CDK 4/6) végzett kombinációs terápia során előrehaladott állapotba kerültek inhibitor

  • Megjegyzés: A posztmenopauzában lévő nők fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha műtétileg vagy tartósan sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzában vannak. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a menopauza utáni állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. A posztmenopauzás állapotot dokumentálni kell
• Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST1.1)
• A betegeknél a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított, a College of American Pathologist (CAP) által tesztelt és bioinformatikailag validált tesztlaboratóriumban kell elvégezni a hatásos PIK3CA vagy PTEN mutációk értékeléséhez szükséges tumorszekvenálást, MIELŐTT ebbe a jelenlegi protokollba beiratkoznak. Ha rendelkezésre áll, a beteg tumor-szekvenálási státuszát beleegyezése esetén és bármilyen további szűrési eljárás előtt meg kell adni az Észak-Karolinai Egyetem (UNC) vezető kutatójának (PI). A vizsgálatot a beiratkozás előtt bármikor elvégezték. Azoknál a betegeknél, akiknél még nem végezték el a tumor genomikai vizsgálatát, a PI-vel folytatott konzultációt követően a tumormintákat elküldik az UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics Laboratory-ba a szilárd tumormutációs panel értékelésére. Ebben az esetben az UNC-laboratórium által végzett genetikai vizsgálat eredményeinek rendelkezésre kell állniuk az első vizsgálati betegségfelmérés előtt (azaz a 4. ciklus 1. napja előtt). Ebben az esetben a vizsgálat fedezi a Solid Tumor Panel költségeit

• Nem fogamzóképes női alanyok

  • Megjegyzés: Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a kopanliszib fulvesztranttal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, és csak az ER+/HER2 negatív MBC-vel rendelkező posztmenopauzás nők jogosultak vagy megfelelőek a fulvesztrant-kezelésre, a gyermekek és a terhes vagy premenopauzális nőket kizártak ebből a vizsgálatból
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nincs korábbi fulvesztrant- vagy PI3K-gátló kezelés
• Az alany nem kapott 2-nél több korábbi kemoterápiát metasztatikus környezetben
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanynak legalább 21 napos (vagy a szisztémás rákellenes terápia 5 felezési idejének) kiürülési időszaka kell legyen a korábbi szisztémás rákellenes kezelésből.
• Az alanynak legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kiürülési időszaknak kell lennie az előző sugárkezelésből
• Azok az alanyok, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, engedélyezettek, ha nem kapnak szteroidterápiát, és nincs bizonyíték a koponyaűri betegség tüneti vagy képalkotó progressziójára a vizsgálati regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt gyűjtve)
• Leukociták >= 3000/mcL (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt összegyűjtve)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt összegyűjtve)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt összegyűjtve)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt gyűjtötték) (< 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél, a májhím kompressziós adenopátiája vagy dokumentált májérintettség miatti kolesztázisban szenvedő betegeknél )
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) VAGY =<5-szerese az intézményi ULN-nek, ha májmetasztázisok jelennek meg (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt)
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2, kivéve, ha olyan adatok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják a biztonságos alkalmazást alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, legalább 30 ml/perc/1,73 m^2 (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt gyűjtve)
• Éhgyomri vércukorszint < 120 mg/dl (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt összegyűjtve)
• Lipáz = < 1,5 x ULN (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt gyűjtve)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN (legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt gyűjtve)
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%
• Az alanynak bele kell egyeznie, hogy archivált daganatanyagot biztosít a kutatáshoz, és/vagy bele kell egyeznie, hogy kutatás céljából tumorbiopsziát végezzen, ha a daganat a vizsgálati kezelés előtt biopsziára hozzáférhető.
• Képesség a tanulmányi eljárások megértésére és betartására, valamint írásbeli, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi beosztás a kezelésre a vizsgálat során. A vizsgálatban való részvételből véglegesen kivont betegek nem léphetnek be újra a vizsgálatba
• Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati gyógyszerrel
• Azok az alanyok, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Az immunszuppresszív kezelés nem megengedett a vizsgálat alatt
• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálószert kapnak
• A kopanliszibhez, fulvesztranthoz vagy PI3K-gátlókhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében
• Közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok (pl. Child-Pugh B vagy C)

• A kopanliszibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezettek a beiratkozást megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig. Egyéb gyógyszerek, amelyek a kopanlisib-kezelés alatt tilosak:

  • Növényi gyógyszerek/készítmények (a vitaminok kivételével)
  • A béta-blokkolóktól és a digoxintól eltérő antiaritmiás terápia
• A vizsgálat ideje alatt 15 mg prednizonnál vagy azzal egyenértékű napi dózisnál nagyobb szisztémás kortikoszteroid terápia nem megengedett. A számítógépes tomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése előtt legalább 7 nappal a korábbi kortikoszteroid kezelést le kell állítani vagy a megengedett dózisra csökkenteni; ha a beteg krónikus kortikoszteroid terápiában részesül, a szűrés előtt a kortikoszteroidokat a megengedett maximális adagra kell csökkenteni; a betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat alkalmazhatnak; rövid távú (legfeljebb 7 nap) szisztémás kortikoszteroidok 15 mg-nál nagyobb prednizolon vagy azzal egyenértékű alkalmazása engedélyezett akut állapotok (pl. nem fertőző tüdőgyulladás kezelése) kezelésére; a kortikoszteroidok hányáscsillapítóként történő alkalmazása a kopanliszib beadása előtt nem megengedett
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés (a vizsgáló megítélése szerint) a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy nem gyógyult meg a jelentős mellékhatásokból, vagy nyitott biopszia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül
• Nem emlőrák okozta nem gyógyuló sebben, fekélyben vagy csonttörésben szenvedő betegek
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzésben szenvedő betegek > 2. fokozat (A mellékhatások közös terminológiai kritériumai [CTCAE] verzió [v]5.0)
• Azok a betegek, akiknél a glikozilált hemoglobin (HbA1c) > 8,5% a szűréskor
• Proteinuria >= CTCAE 3. fokozatú, 24 órás (h) fehérje mennyiségi meghatározásával vagy a vizelet fehérje: kreatinin arányával becsülve > 3,5 véletlenszerű vizeletmintán
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül

• Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály

  • Megjegyzés: III. osztályú NYHA szívelégtelenség besorolás: Olyan szívbetegségben szenvedő betegek, akik a fizikai aktivitás jelentős korlátozását eredményezik. Nyugalomban kényelmesek. A szokásosnál kisebb tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz
  • Megjegyzés: IV. osztályú NYHA szívelégtelenség besorolás: Olyan szívbetegségben szenvedő betegek, akik nem képesek bármilyen fizikai tevékenység végzésére kényelmetlenség nélkül. A szívelégtelenség vagy az anginás szindróma tünetei még nyugalomban is jelen lehetnek. Ha bármilyen fizikai tevékenységet végzünk, a kényelmetlenség fokozódik.

Egyéb szív- és érrendszeri rendellenességek vagy terápia, amelyek tiltják a vizsgálatban való részvételt:

• Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt
• Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött)
• Az optimális orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia

• Antiaritmiás terápia (kivétel: béta-blokkolók vagy digoxin megengedett)

  • Terhes vagy szoptató nők (a terhes nőket vagy a szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a kopanlizib egy PI3K-gátló szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki; terhességre vonatkozóan nincsenek biztonságossági adatok; mert fennáll a nemkívánatos kockázatok ismeretlen, de lehetséges kockázata szoptató csecsemőknél az anya kopanliszib-kezelése következtében fellépő események, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kopanlizibbel és/vagy fulvesztranttal kezelik; a fulvesztrant magzati károsodást is okozhat, és állatkísérletek alapján károsíthatja a nemzőképességű nőstények termékenységét)
  • Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV). Minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitisvírus laboratóriumi panel segítségével; a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBsAg) és/vagy a hepatitis B vírus magantitestére (HBcAb) pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha dezoxiribonukleinsavra (DNS) negatívak, ezeknek a betegeknek profilaktikus vírusellenes kezelésben kell részesülniük; Az anti-HCV antitestre pozitív betegek akkor lesznek jogosultak, ha negatívak a HCV ribonukleinsavra (RNS)
  • Azok a humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek, akik kombinált antiretrovirális szereket szednek, amelyek erős CYP3A4 gátlók vagy induktorok, és akik nem hajlandók vagy nem tudnak átállni az antiretrovirális terápiára ilyen kölcsönhatások nélkül, nem jogosultak a kopanliszibbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
  • Gyógyszeres kezelést igénylő görcsrohamban szenvedő alanyok
  • Alanyok, akiknek bizonyítéka van vagy a kórtörténetében vérzéses diatézis szerepel; bármilyen vérzés vagy vérzés >= CTCAE 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 4 héten belül
  • Vér- vagy vérlemezke transzfúzió kevesebb mint 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, vagy mieloid növekedési faktorok a kezelést megelőző 14 napon belül
  • Bármilyen súlyosságú intersticiális tüdőbetegség egyidejű állapota és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkció (a vizsgáló megítélése szerint)
  • A kórtörténet vagy jelenlegi autoimmun betegség
  • A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa