Um estudo de uma nova combinação de drogas, Copanlisib e Fulvestrant, em câncer de mama avançado

Critério de inclusão:

• Mulheres na pós-menopausa com receptor de estrogênio positivo (ER+), receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, câncer de mama metastático (MBC) que progrediram em terapia combinada com um inibidor de aromatase e quinase dependente de ciclina 4/6 (CDK 4/6) inibidor

  • Nota: Mulheres pós-menopáusicas são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente ou permanentemente estéreis (se submeteram a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou naturalmente pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. A documentação do estado pós-menopausa deve ser fornecida
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST1.1)
• Os pacientes devem ter tido o sequenciamento do tumor para avaliação de mutações PIK3CA ou PTEN acionáveis ​​realizadas em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), testado pelo College of American Pathologist (CAP) e validado por bioinformática ANTES da inscrição neste protocolo atual. Se disponível, o status de sequenciamento do tumor do paciente deve ser fornecido ao investigador principal (PI) da Universidade da Carolina do Norte (UNC) no consentimento e antes de qualquer procedimento de triagem adicional. O teste pode ter sido feito a qualquer momento antes da inscrição. Para pacientes que ainda não tiveram avaliação genômica do tumor, após consulta com o PI, as amostras do tumor serão enviadas ao Laboratório de Genética Molecular Clínica dos Hospitais da UNC para avaliação do Painel de Mutações de Tumores Sólidos. Neste caso, os resultados do teste genético pelo laboratório UNC devem estar disponíveis antes da primeira avaliação da doença do estudo (ou seja, antes do dia 1 do ciclo 4). Neste caso, o estudo cobrirá o custo do Painel de Tumores Sólidos

• Sujeitos do sexo feminino que não têm potencial para engravidar

  • Nota: Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de copanlisibe em combinação com fulvestranto em pacientes <18 anos de idade, e apenas mulheres na pós-menopausa com MBC ER+/HER2 negativo são elegíveis ou apropriadas para tratamento com fulvestranto, crianças e mulheres grávidas ou na pré-menopausa são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Sem histórico de tratamento anterior com fulvestranto ou um inibidor de PI3K
• O sujeito não recebeu mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático
• O sujeito deve ter um período de washout da terapia anti-câncer sistêmica anterior de pelo menos 21 dias (ou 5 meias-vidas da terapia anti-câncer sistêmica, o que for mais curto) antes do início do tratamento do estudo
• O sujeito deve ter um período de eliminação da radioterapia anterior de pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Indivíduos com histórico de metástases cerebrais são permitidos se não estiverem em terapia com esteróides e não houver evidência de progressão da doença intracraniana sintomaticamente ou por imagem dentro de 28 dias antes do registro no estudo
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (coletada no máximo 7 dias antes do início do tratamento)
• Leucócitos >= 3.000/mcL (coletados no máximo 7 dias antes do início do tratamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (coletada no máximo 7 dias antes do início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (coletadas no máximo 7 dias antes do início do tratamento)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (coletada até 7 dias antes do início do tratamento) (< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert, pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático ou envolvimento hepático documentado )
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x limite superior normal institucional (LSN) OU =< 5 x LSN institucional se metástases hepáticas presentes (colhidas no máximo 7 dias antes do início do tratamento)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2 (coletado não mais que 7 dias antes do início do tratamento)
• Glicemia em jejum < 120 mg/dL (coletada até 7 dias antes do início do tratamento)
• Lipase = < 1,5 x LSN (coletado não mais de 7 dias antes do início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN (coletado não mais de 7 dias antes do início do tratamento)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• O sujeito deve concordar em fornecer material tumoral de arquivo para pesquisa e/ou concordar em se submeter a uma biópsia do tumor para pesquisa se o tumor estiver acessível para biópsia antes do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de cumprir os procedimentos do estudo e de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo
• Participação concomitante em outro estudo clínico com medicamento experimental
• Indivíduos que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• A terapia imunossupressora não é permitida durante o estudo
• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, fulvestranto ou inibidores de PI3K
• Indivíduos com insuficiência hepática moderada ou grave (ou seja, Child-Pugh B ou C)

• Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo. Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe:

  • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
  • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
• A terapia com corticosteroides sistêmicos em uma dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida durante o estudo. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da triagem por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM); se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteroides, os corticosteroides devem ser desescalados até a dose máxima permitida antes da triagem; os pacientes podem estar em uso de corticosteroides tópicos ou inalatórios; corticosteróides sistêmicos de curto prazo (até 7 dias) acima de 15 mg de prednisolona ou equivalente serão permitidos para o manejo de condições agudas (por exemplo, tratamento de pneumonite não infecciosa); o uso de corticosteroides como antieméticos antes da administração de copanlisibe não será permitido
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início do tratamento, ou não recuperado de efeitos colaterais graves, ou biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas não decorrentes de câncer de mama
• Pacientes com infecções ativas clinicamente graves > grau 2 (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] versão [v]5.0)
• Pacientes com hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5% na triagem
• Proteinúria de >= CTCAE grau 3, conforme avaliado por uma quantificação de proteína de 24 horas (h) ou estimada pela proteína na urina: razão de creatinina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo

• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2

  • Nota: Classificação de Insuficiência Cardíaca Classe III da NYHA: Pacientes com doença cardíaca resultando em limitação acentuada da atividade física. Eles são confortáveis ​​em repouso. Atividades menos comuns causam fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa
  • Nota: Classificação de Insuficiência Cardíaca Classe IV NYHA: Pacientes com doença cardíaca resultando na incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca ou síndrome anginosa podem estar presentes mesmo em repouso. Se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.

Outras anormalidades cardiovasculares ou terapia que proíbem a participação no estudo são:

• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início dos medicamentos do estudo
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
• Hipertensão arterial descontrolada, apesar do tratamento médico ideal

• Terapia antiarrítmica (exceções: betabloqueadores ou digoxina são permitidos)

  • Grávidas ou lactantes (Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando são excluídas deste estudo porque o copanlisibe é um agente inibidor de PI3K com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; não há dados de segurança na gravidez; porque há um risco desconhecido, mas potencial de efeitos adversos eventos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com copanlisibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com copanlisibe e/ou fulvestranto; o fulvestranto também pode causar dano fetal e, com base em estudos em animais, pode prejudicar a fertilidade em fêmeas com potencial reprodutivo)
  • Vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de vírus da hepatite de rotina; pacientes positivos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central do vírus da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para ácido desoxirribonucléico (DNA), esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática; pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucleico (RNA) de HCV
  • Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em uso de agentes antirretrovirais combinados que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 e que não desejam ou não podem mudar para terapias antirretrovirais sem tais interações são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com copanlisibe
  • Indivíduos com transtorno convulsivo que requerem medicação
  • Indivíduos com evidência ou histórico de diátese hemorrágica; qualquer hemorragia ou evento hemorrágico >= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
  • Transfusão de sangue ou plaquetas menos de 7 dias antes do início do tratamento do estudo ou fatores de crescimento mielóide dentro de 14 dias antes do tratamento
  • História de condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador)
  • História ou doença autoimune atual
  • Diagnóstico concomitante de feocromocitoma