Исследование новой комбинации препаратов, копанлисиба и фулвестранта, при распространенном раке молочной железы

Критерии включения:

• Женщины в постменопаузе с положительным рецептором эстрогена (ER+), отрицательным метастатическим раком молочной железы (MBC) с отрицательным рецептором эпидермального фактора роста 2 (HER2), которые прогрессировали на комбинированной терапии с ингибитором ароматазы и циклинзависимой киназой 4/6 (CDK 4/6) ингибитор

  • Примечание. Женщины в постменопаузе считаются способными к деторождению, если только они не являются хирургически или постоянно бесплодными (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или если они не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Должна быть предоставлена ​​документация о постменопаузальном статусе
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST1.1)
• Пациентам должно быть проведено секвенирование опухоли для оценки действенных мутаций PIK3CA или PTEN, выполненное в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), протестированной Колледжем американских патологоанатомов (CAP) и испытательной лаборатории, подтвержденной биоинформатикой, ДО регистрации в этом текущем протоколе. Если доступно, статус секвенирования опухоли пациента должен быть предоставлен главному исследователю (PI) Университета Северной Каролины (UNC) с согласия и до любых дополнительных процедур скрининга. Тестирование может быть проведено в любое время до регистрации. Для пациентов, которые еще не прошли оценку генома опухоли, после консультации с PI образцы опухоли будут отправлены в лабораторию клинической молекулярной генетики больниц UNC для оценки панели мутаций солидных опухолей. В этом случае результаты генетического тестирования в лаборатории UNC должны быть доступны до первой оценки исследуемого заболевания (т. е. до 1-го дня 4-го цикла). В этом случае исследование покроет стоимость панели Solid Tumor Panel.

• Субъекты женского пола, не способные к деторождению

  • Примечание. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении копанлисиба в комбинации с фулвестрантом у пациентов младше 18 лет, и только женщины в постменопаузе с ER+/HER2-отрицательным MBC подходят или подходят для лечения фулвестрантом, дети и беременные женщины или женщины в пременопаузе исключены из этого исследования
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Отсутствие предшествующего лечения фулвестрантом или ингибитором PI3K.
• Субъект не получил более 2 предшествующих линий химиотерапии в условиях метастазирования.
• Субъект должен иметь период вымывания от предшествующей системной противораковой терапии не менее 21 дня (или 5 периодов полувыведения системной противораковой терапии, в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения.
• Субъект должен иметь период вымывания после предшествующей лучевой терапии не менее 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Субъекты с метастазами в головной мозг в анамнезе допускаются, если они не проходят стероидную терапию и нет признаков прогрессирования внутричерепного заболевания симптоматически или с помощью визуализации в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (собран не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (собраны не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (собрано не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (собраны не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (собран не более чем за 7 дней до начала лечения) (< 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера, пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени или подтвержденного поражения печени) )
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 x верхняя граница нормы в учреждении (ULN) ИЛИ = < 5 x ULN в учреждении, если присутствуют метастазы в печени (собраны не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2, если нет данных, поддерживающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2 (собраны не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Уровень глюкозы в крови натощак < 120 мг/дл (не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Липаза = < 1,5 x ВГН (собрана не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН (собраны не более чем за 7 дней до начала лечения)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Субъект должен согласиться предоставить архивный материал опухоли для исследования и / или согласиться на биопсию опухоли для исследования, если опухоль доступна для биопсии до начала исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность соблюдать процедуры исследования и подписывать письменный документ об информированном согласии
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.

Критерий исключения:

• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемым лекарственным средством
• Субъекты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии (т.е. имеют остаточную токсичность> степени 1), за исключением алопеции.
• Иммуносупрессивная терапия не допускается во время учебы
• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с копанлисибом, фулвестрантом или ингибиторами PI3K.
• Субъекты с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (т. е. по шкале Чайлд-Пью B или C)

• Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешены за 14 дней до включения в исследование до окончания исследования. Другие лекарства, которые запрещены при лечении копанлисибом:

  • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
  • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
• Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается во время исследования. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ); если пациент находится на длительном лечении кортикостероидами, кортикостероиды должны быть деэскалированы до максимально допустимой дозы перед скринингом; пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды; краткосрочное (до 7 дней) системное введение кортикостероидов в дозе выше 15 мг преднизолона или его эквивалента будет разрешено для лечения острых состояний (например, при лечении неинфекционного пневмонита); использование кортикостероидов в качестве противорвотных средств перед введением копанлисиба не допускается.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала лечения, или не оправившиеся от серьезных побочных эффектов, или открытая биопсия в течение 7 дней до начала исследуемого лечения
• Пациенты с незаживающими ранами, язвами или переломами костей, не связанными с раком молочной железы.
• Пациенты с активными, клинически серьезными инфекциями > 2 степени (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 5.0)
• Пациенты с гликозилированным гемоглобином (HbA1c) > 8,5% при скрининге
• Протеинурия >= CTCAE степени 3 по оценке 24-часового (ч) количественного определения белка или по оценке соотношения белок/креатинин в моче > 3,5 в произвольной пробе мочи
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.

• Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

  • Примечание. Сердечная недостаточность класса III по классификации NYHA: пациенты с заболеванием сердца, приводящим к выраженному ограничению физической активности. В них комфортно отдыхать. Меньшая, чем обычно, активность вызывает усталость, сердцебиение, одышку или ангинозную боль.
  • Примечание. Сердечная недостаточность класса IV по классификации NYHA: пациенты с заболеванием сердца, приводящим к неспособности выполнять любую физическую активность без дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности или ангинозный синдром могут присутствовать даже в состоянии покоя. При любых физических нагрузках дискомфорт усиливается.

Другие сердечно-сосудистые нарушения или терапия, препятствующие участию в исследовании:

• Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемых препаратов
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение

• Антиаритмическая терапия (исключения: разрешены бета-блокаторы или дигоксин)

  • Беременные или кормящие (Беременные женщины или женщины, кормящие грудью, исключены из этого исследования, потому что копанлисиб является ингибитором PI3K с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; данные о безопасности при беременности отсутствуют; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов. события у грудных детей, вторичные по отношению к лечению матери копанлисибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение копанлисибом и/или фулвестрантом; фулвестрант также может причинять вред плоду и, согласно исследованиям на животных, может нарушать фертильность у женщин с репродуктивным потенциалом)
  • Вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита; пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или ядерное антитело вируса гепатита В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они будут отрицательными на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию; пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательные на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированные антиретровирусные препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, и которые не желают или не могут перейти на антиретровирусную терапию без таких взаимодействий, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с копанлисибом.
  • Субъекты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
  • Субъекты с признаками или историей геморрагического диатеза; любое кровоизлияние или кровотечение >= CTCAE степени 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата
  • Переливание крови или тромбоцитов менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения или миелоидных факторов роста в течение 14 дней до лечения
  • Наличие в анамнезе сопутствующего состояния интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелого нарушения функции легких (по оценке исследователя)
  • История или текущее аутоиммунное заболевание
  • Параллельный диагноз феохромоцитомы