Un estudio de una nueva combinación de fármacos, copanlisib y fulvestrant, en el cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

• Mujeres posmenopáusicas con receptor de estrógeno positivo (ER+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) cáncer de mama metastásico (MBC) negativo que han progresado con la terapia combinada con un inhibidor de la aromatasa y una quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK 4/6) inhibidor

  • Nota: Las mujeres posmenopáusicas se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente o permanentemente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico.
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST1.1)
• A los pacientes se les debe haber realizado la secuenciación del tumor para la evaluación de mutaciones procesables de PIK3CA o PTEN en un laboratorio de pruebas certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA), probado por el College of American Pathologist (CAP) y validado por bioinformática ANTES de inscribirse en este protocolo actual. Si está disponible, el estado de secuenciación del tumor del paciente debe proporcionarse al investigador principal (PI) de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) con el consentimiento y antes de cualquier procedimiento de detección adicional. La prueba puede haberse realizado en cualquier momento antes de la inscripción. Para los pacientes que aún no se han sometido a una evaluación genómica del tumor, después de consultar con el PI, las muestras del tumor se enviarán al Laboratorio de Genética Molecular Clínica de los Hospitales de la UNC para la evaluación del Panel de mutación de tumores sólidos. En este caso, los resultados de las pruebas genéticas realizadas por el laboratorio de la UNC deben estar disponibles antes de la primera evaluación de la enfermedad del estudio (es decir, antes del día 1 del ciclo 4). En este caso, el estudio cubrirá el coste del Panel de Tumor Sólido

• Sujetos femeninos que no están en edad fértil

  • Nota: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de copanlisib en combinación con fulvestrant en pacientes <18 años de edad, y solo las mujeres posmenopáusicas con CMM ER+/HER2 negativo son elegibles o apropiadas para el tratamiento con fulvestrant, niños y Las mujeres embarazadas o premenopáusicas están excluidas de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Sin antecedentes de tratamiento previo con fulvestrant o un inhibidor de PI3K
• El sujeto no ha recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico
• El sujeto debe tener un período de lavado de la terapia anticancerígena sistémica anterior de al menos 21 días (o 5 vidas medias de la terapia anticancerígena sistémica, lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio
• El sujeto debe tener un período de lavado de la radioterapia previa de al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Se permiten sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales si no reciben terapia con esteroides y no hay evidencia de progresión de la enfermedad intracraneal sintomáticamente o mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (recolectada no más de 7 días antes de iniciar el tratamiento)
• Leucocitos >= 3000/mcL (recolectados no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (recolectado no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (recolectadas no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) (recolectada no más de 7 días antes de iniciar el tratamiento) (< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert, pacientes con colestasis debido a adenopatías compresivas del hilio hepático o compromiso hepático documentado )
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) O =< 5 x ULN institucional si metástasis hepáticas presentes (recolectadas no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m^2 (recolectado no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Glucosa en sangre en ayunas < 120 mg/dL (recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Lipasa =< 1,5 x ULN (recolectada no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN (recolectados no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• El sujeto debe aceptar proporcionar material tumoral de archivo para la investigación y/o aceptar someterse a una biopsia del tumor para la investigación si el tumor es accesible para la biopsia antes del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para cumplir con los procedimientos del estudio y para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Participación concomitante en otro estudio clínico con un medicamento en investigación
• Sujetos que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de la alopecia
• La terapia inmunosupresora no está permitida durante el estudio
• Sujetos que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, fulvestrant o inhibidores de PI3K
• Sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave (es decir, Child-Pugh B o C)

• Copanlisib es metabolizado principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib:

  • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
  • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
• La terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente no está permitida durante el estudio. La terapia anterior con corticosteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la prueba de detección por tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN); si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección; los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados; Se permitirán corticosteroides sistémicos a corto plazo (hasta 7 días) por encima de 15 mg de prednisolona o equivalente para el tratamiento de afecciones agudas (p. ej., tratamiento de neumonitis no infecciosa); No se permitirá el uso de corticoides como antieméticos previo a la administración de copanlisib.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante (según lo juzgue el investigador) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento, o no se recuperó de los efectos secundarios importantes, o biopsia abierta dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes con heridas que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas no debidas a cáncer de mama
• Pacientes con infecciones activas clínicamente graves > grado 2 (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5.0)
• Pacientes con hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5 % en la selección
• Proteinuria de >= CTCAE grado 3 evaluada por una cuantificación de proteínas de 24 horas (h) o estimada por proteína en orina: proporción de creatinina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio

• Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2

  • Nota: Clasificación de insuficiencia cardíaca clase III de la NYHA: pacientes con enfermedad cardíaca que provoca una marcada limitación de la actividad física. Están cómodos en reposo. La actividad inferior a la ordinaria causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso
  • Nota: Clasificación de insuficiencia cardíaca clase IV de la NYHA: pacientes con enfermedad cardíaca que les impida realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas de insuficiencia cardíaca o síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. Si se realiza alguna actividad física, las molestias aumentan.

Otras anormalidades o terapias relacionadas con el sistema cardiovascular que prohíben la participación en el estudio son:

• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio de los medicamentos del estudio
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo

• Terapia antiarrítmica (excepciones: se permiten bloqueadores beta o digoxina)

  • Embarazadas o lactantes (las mujeres embarazadas o las mujeres que están amamantando están excluidas de este estudio porque copanlisib es un agente inhibidor de PI3K con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; no hay datos de seguridad en el embarazo; porque existe un riesgo desconocido pero potencial de efectos adversos). eventos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con copanlisib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con copanlisib y/o fulvestrant; fulvestrant también puede causar daño al feto y, según estudios en animales, puede afectar la fertilidad en mujeres con potencial reproductivo)
  • Virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección del VHB y el VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio del virus de la hepatitis de rutina; los pacientes positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ácido desoxirribonucleico (ADN), estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica; los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
  • Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que toman agentes antirretrovirales combinados que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y que no quieren o no pueden cambiar a terapias antirretrovirales sin tales interacciones no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con copanlisib
  • Sujetos con trastorno convulsivo que requieren medicación
  • Sujetos con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica; cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio
  • Transfusión de sangre o plaquetas menos de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio o factores de crecimiento mieloide dentro de los 14 días anteriores al tratamiento
  • Antecedentes de afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o deterioro grave de la función pulmonar (a juicio del investigador)
  • Antecedentes o enfermedad autoinmune actual
  • Diagnóstico concurrente de feocromocitoma