En studie av en ny läkemedelskombination, Copanlisib och Fulvestrant, i avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv (ER+), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) negativ metastaserande bröstcancer (MBC) som har utvecklats med kombinationsbehandling med en aromatashämmare och cyklinberoende kinas 4/6 (CDK 4/6) inhibitor

  • Obs: Postmenopausala kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt eller permanent sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Dokumentation av postmenopausal status måste tillhandahållas
• Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST1.1)
• Patienterna måste ha haft tumörsekvensering för utvärdering av handlingsbara PIK3CA- eller PTEN-mutationer utförda i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat, College of American Pathologist (CAP) testat och bioinformatikvaliderat testlabb INNAN inskrivningen i detta nuvarande protokoll. Om tillgängligt måste patientens tumörsekvenseringsstatus lämnas till University of North Carolina (UNC) huvudutredare (PI) med samtycke och före eventuella ytterligare screeningprocedurer. Testet kan ha gjorts när som helst före registreringen. För patienter som ännu inte har genomgått tumörgenomisk bedömning, kommer tumörprover, efter samråd med PI, att skickas till UNC Hospitals Clinical Molecular Genetics Laboratory för bedömning av Solid Tumor Mutation Panel. I det här fallet måste resultaten av genetiska tester från UNC-labbet vara tillgängliga före den första bedömningen av studiesjukdomen (dvs före dag 1 i cykel 4). I det här fallet kommer studien att täcka kostnaden för Solid Tumor Panel

• Kvinnliga försökspersoner som inte är i fertil ålder

  • Obs: Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av copanlisib i kombination med fulvestrant hos patienter <18 år och endast postmenopausala kvinnor med ER+/HER2 negativ MBC är kvalificerade eller lämpliga för behandling med fulvestrant, barn och gravida eller premenopausala kvinnor exkluderas från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ingen tidigare behandlingshistoria med fulvestrant eller en PI3K-hämmare
• Försökspersonen har inte fått mer än 2 tidigare rader av kemoterapi i metastaserande miljö
• Försökspersonen måste ha en utvaskningsperiod från tidigare systemisk anticancerterapi på minst 21 dagar (eller 5 halveringstider av systemisk anticancerterapi, beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas
• Försökspersonen måste ha en tvättperiod från tidigare strålbehandling på minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Försökspersoner med en anamnes på hjärnmetastaser är tillåtna om de inte behandlas med steroider och det inte finns några tecken på intrakraniell sjukdomsprogression symtomatiskt eller genom avbildning inom 28 dagar före studieregistrering
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (uppsamlat högst 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Leukocyter >= 3 000/mcL (uppsamlade inte mer än 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (uppsamlat högst 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (samlade inte mer än 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (uppsamlad högst 7 dagar före behandlingsstart) (< 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom, patienter med kolestas på grund av kompressiva adenopatier i leverhilum eller dokumenterad leverpåverkan )
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER =< 5 x institutionell ULN om levermetastaser närvarande (samlade inte mer än 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 om det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73 m^2 (samlas inte mer än 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Fastande blodsocker < 120 mg/dL (uppsamlat högst 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Lipas =< 1,5 x ULN (uppsamlat högst 7 dagar innan behandlingen påbörjas)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (samlas inte mer än 7 dagar innan behandling påbörjas)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Försökspersonen måste samtycka till att tillhandahålla arkiverat tumörmaterial för forskning och/eller samtycka till att genomgå en tumörbiopsi för forskning om tumören är tillgänglig för biopsi före studiebehandling
• Förmåga att förstå och vilja att följa studieprocedurer och att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie

Exklusions kriterier:

• Tidigare uppdrag till behandling under denna studie. Patienter som permanent dras tillbaka från studiedeltagandet kommer inte att tillåtas att återgå till studien
• Samtidigt deltagande i en annan klinisk studie med prövningsläkemedel
• Försökspersoner som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Immunsuppressiv terapi är inte tillåten under studien
• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som copanlisib-, fulvestrant- eller PI3K-hämmare
• Försökspersoner med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (dvs Child-Pugh B eller C)

• Copanlisib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför kan samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtna från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien. Andra mediciner som är förbjudna under behandling med copanlisib:

  • Växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer)
  • Annan antiarytmisk behandling än betablockerare eller digoxin
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten under studien. Tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen minst 7 dagar före datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) screening; om en patient är på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroider deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen före screeningen; patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider; kortvariga (upp till 7 dagar) systemiska kortikosteroider över 15 mg prednisolon eller motsvarande kommer att tillåtas för hantering av akuta tillstånd (t.ex. behandling av icke-infektiös pneumonit); användning av kortikosteroider som antiemetika före administrering av copanlisib kommer inte att tillåtas
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (som bedömts av utredaren) inom 28 dagar före behandlingsstart, eller inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar, eller öppen biopsi inom 7 dagar före start av studiebehandling
• Patienter med icke-läkande sår, sår eller benfraktur som inte beror på bröstcancer
• Patienter med aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5.0)
• Patienter med glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % vid screening
• Proteinuri av >= CTCAE grad 3 bedömd genom en 24 timmars (h) proteinkvantifiering eller uppskattad av urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas

• Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2

  • Obs: Klass III NYHA-hjärtsviktsklassificering: Patienter med hjärtsjukdom som resulterar i markant begränsning av fysisk aktivitet. De är bekväma i vila. Mindre aktivitet än vanlig orsakar trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkrampsmärta
  • Obs: Klass IV NYHA hjärtsviktsklassificering: Patienter med hjärtsjukdom som resulterar i oförmåga att utföra någon fysisk aktivitet utan obehag. Symtom på hjärtsvikt eller kärlkrampssyndrom kan förekomma även i vila. Om någon fysisk aktivitet utförs ökar obehaget.

Andra kardiovaskulära avvikelser eller behandling som förbjuder studiedeltagande är:

• Hjärtinfarkt mindre än 6 månader innan studiestart läkemedel
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nystartad angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling

• Antiarytmisk behandling (undantag: betablockerare eller digoxin är tillåtna)

  • Gravida eller ammande (Gravida kvinnor eller kvinnor som ammar är uteslutna från denna studie eftersom copanlisib är en PI3K-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; det finns inga säkerhetsdata vid graviditet; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för negativa effekter. händelser hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med copanlisib, amning bör avbrytas om mamman behandlas med copanlisib och/eller fulvestrant; fulvestrant kan också orsaka fosterskada och kan, baserat på djurstudier, försämra fertiliteten hos kvinnor med reproduktionspotential)
  • Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedelsstart med hjälp av rutinpanelen för hepatitviruslabb; patienter som är positiva för ytantigen för hepatit B-virus (HBsAg) och/eller kärnantikropp för hepatit B-virus (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för deoxiribonukleinsyra (DNA), dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling; Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
  • Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på kombinationsantiretrovirala medel som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare och som är ovilliga eller oförmögna att byta till antiretrovirala terapier utan sådana interaktioner är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med copanlisib
  • Personer med anfallsstörning som kräver medicinering
  • Försökspersoner med bevis eller historia av blödande diates; någon blödning eller blödningshändelse >= CTCAE grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
  • Blod- eller trombocyttransfusion mindre än 7 dagar före start av studiebehandling eller myeloida tillväxtfaktorer inom 14 dagar före behandling
  • Historik med samtidiga tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning)
  • Historik av eller aktuell autoimmun sjukdom
  • Samtidig diagnos av feokromocytom