Trametinib en pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met recidiverende niet-kleincellige longkanker die gemetastaseerd, inoperabel of lokaal gevorderd is

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd of inoperabel, lokaal gevorderd, recidiverend NSCLC dat eerder is behandeld (proefpersonen bij wie adjuvante of lokaal geavanceerde therapie binnen 6 maanden niet is aangeslagen, komen ook in aanmerking voor deelname aan het onderzoek)
• De proefpersoon heeft een door een biopsie toegankelijke tumor en is bereid een biopsie te ondergaan voorafgaand aan de geplande protocolbehandeling
• Bevestiging van de aan- of afwezigheid van EGFR-mutaties en ALK-genfusies voorafgaand aan deelname aan het onderzoek bij alle proefpersonen behalve bij patiënten met andere histologieën dan adenocarcinoom en NSCLC, niet anders gespecificeerd (NOS), aangezien de frequentie van deze veranderingen buitengewoon zeldzaam is in deze histologie . Proefpersonen met een bekende EGFR-sensibiliserende mutatiestatus of ALK-fusie moeten zijn behandeld en progressief zijn geworden met EGFR TKI's of ALK-gerichte therapie, of met tumoren die een EGFR T790M-mutatie herbergen, om therapie te hebben gekregen en progressie te hebben ondergaan die gericht is op de T790M-mutatie (bijv. osimertinib). Proefpersonen met bekende ROS1-translocatie moeten zijn behandeld en gevorderd zijn op ROS1-gerichte therapie
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 en irRECIST. Ten minste één laesie van ten minste 1,0 cm in de diameter van de lange as voor een niet-lymfeklier of ten minste 1,5 cm in de diameter van de korte as voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 en irRECIST met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Als er slechts één doellaesie is en het is een niet-lymfeklier, moet deze een langste diameter hebben van ten minste 1,5 cm
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L of minimaal 1500/mm^3 of minimaal 1,5 x 10^9/L
• Aantal bloedplaatjes minimaal 100.000/mm^3 of minimaal 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hb) ten minste 9 g/dl (of 5,69 mmol/l) bij aanvang (bloedtransfusies, hematopoëtische groeifactoren en hematinica zijn niet toegestaan ​​tijdens de 7 dagen voorafgaand aan de screening om Hb-waarden te corrigeren van minder dan 9 g/dl)
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of >= 60 ml/minuut voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x de institutionele ULN
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN of direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN behalve voor proefpersonen met levermetastasen (mets) voor wie ALAT en ASAT =< 5 x ULN moeten zijn
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddel ligt
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon
• Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en vasthouden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Voorafgaande MEK-remmertherapie is toegestaan

• Eerder anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes) is vereist voor fase 2-deel van het onderzoek. Proefpersonen moeten resistent zijn (minstens stabiele ziekte na 12 weken behandeling met anti-PD1-, anti-PD-L1-therapie) (cohort A) of refractair (progressie binnen 12 weken na aanvang van anti-PD1-therapie) (cohort B) voor een Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd anti PD 1/PD L1 monoklonaal antilichaam (mAb) als monotherapie of in combinatie met andere goedgekeurde checkpoint-remmers of andere therapieën volgens hun label, gedefinieerd als (proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen) :

  • Minstens 2 doses anti PD 1/PD L1 mAb hebben gekregen
  • Progressieve ziekte na anti PD 1/PD L1 mAb gedefinieerd volgens RECIST 1.1

  • Er is gedocumenteerde progressieve ziekte (PD) binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD 1/PD L1 mAb. Patiënten die opnieuw werden behandeld met anti-PD 1/PD L1 mAb en patiënten die een onderhoudsbehandeling kregen met anti-PD 1/PD L1 mAb, mogen deelnemen aan het onderzoek zolang er gedocumenteerde PD is binnen 12 weken na de laatste behandelingsdatum (met anti PD 1/PD L1 mAb)

    • Opmerking - Proefpersonen die zich hebben teruggetrokken uit de standaardbehandeling vanwege onaanvaardbare toxiciteit die stopzetting van die behandeling rechtvaardigt en herbehandeling met hetzelfde middel uitsluit voordat de ziekte verergert, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat gebruiken binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die een antikankertherapie, op platina gebaseerde chemotherapie, gerichte, biologische (inclusief gehumaniseerde antilichamen), onderzoek, immunotherapie of hormonaal middel, binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft eerder monoklonale antilichaamtherapie gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Heeft eerder een behandeling ondergaan met een immunomodulerende therapie (bijv. anti-PD 1/PD L1 of CTLA-4-middel) en is gestopt met die therapie vanwege een graad 3 of hoger immuungerelateerde bijwerking (irAE)

• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen gehad binnen 4 weken of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
  • Opmerking: patiënten die > 30 Gy aan de thorax hebben gekregen, moeten deze bestraling 6 maanden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek hebben ondergaan
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling geen steroïden gebruikt
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, of heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren voor herstel
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft symptomatische ascites of pleurale effusie. Een proefpersoon die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese) komt in aanmerking
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of naar de mening van de onderzoeker niet in de beste staat is belang van het onderwerp om deel te nemen
• Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het protocol zouden kunnen verstoren
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft een bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV ½ antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief]) gedetecteerd
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen als die behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn (waarvan niet bekend is dat het het QT-interval beïnvloedt) vóór cyclus 1 dag 1 (C1D1)
• Een van de volgende hartafwijkingen of voorgeschiedenis: a) klinisch significant abnormaal 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), QT-interval (QT gecorrigeerd met de formule van Bazett [QTCB]) > 480 ms, b) onvermogen om QT-interval op ECG te meten, c) persoonlijke of familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, d) implanteerbare pacemaker of implanteerbare cardioverterdefibrillator, e) bradycardie in rust < 55 slagen/min, f) geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën. Uitzondering: proefpersonen met gecontroleerd boezemfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking, g) voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting, binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, h) voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), i) behandelingsrefractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mm Hg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden antihypertensieve therapie, j) hartmetastasen