Trametinib 和 Pembrolizumab 治疗转移性、不可切除或局部晚期的复发性非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 经组织学或细胞学确诊的转移性或不可切除、局部晚期、复发性非小细胞肺癌（NSCLC），且已接受过治疗（6 个月内辅助或局部晚期治疗失败的受试者也有资格参加研究）
• 受试者患有活检可及的肿瘤，并且愿意在计划的方案治疗之前接受活检
• 在所有受试者的研究登记之前确认是否存在 EGFR 突变和 ALK 基因融合，除了腺癌和 NSCLC 以外的组织学患者，未另行指定（NOS），因为这些改变的频率在该组织学中极为罕见. 具有已知 EGFR 致敏突变状态或 ALK 融合的受试者必须接受过 EGFR TKI 或 ALK 靶向治疗并取得进展，或者具有 EGFR T790M 突变的肿瘤接受过针对 T790M 突变的治疗并取得进展（例如 奥希替尼）。 已知 ROS1 易位的受试者必须接受过 ROS1 定向治疗并取得进展
• 根据 RECIST 1.1 和 irRECIST 的可测量疾病。 至少有一个非淋巴结长轴直径至少 1.0 cm 或淋巴结短轴直径至少 1.5 cm 的病变，根据 RECIST 1.1 和 irRECIST 使用计算机断层扫描可连续测量(CT) 或磁共振成像 (MRI)。 如果只有一个目标病灶并且是非淋巴结，则它的最长直径至少应为 1.5 厘米
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L 或至少 1500/mm^3 或至少 1.5 x 10^9/L
• 血小板计数至少 100,000/mm^3 或至少 100 x 10^9/L
• 基线时血红蛋白 (Hb) 至少为 9 g/dL（或 5.69 mmol/L）（在筛选前 7 天内不允许输血、造血生长因子和血液学以纠正低于 9 g/dL 的 Hb 值）
• 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者，血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 >= 60 mL/分钟
• 血清总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN，除了 ALT 和 AST 应 =< 5 x ULN 的肝转移 (mets) 受试者
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 激活的 PTT (aPTT) =< 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 有生育能力的女性和男性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的
• 提供书面知情同意的自愿协议以及遵守协议所有方面的意愿和能力
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
• 允许先前的 MEK 抑制剂治疗

• 先前的抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他抗体或药物专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路）是研究的第 2 阶段部分所必需的。 受试者必须耐受（在抗 PD1、抗 PD-L1 治疗 12 周时疾病至少稳定）（队列 A）或难治性（在开始抗 PD1 治疗后 12 周内进展）（队列 B）食品和药物管理局 (FDA) 批准抗 PD 1/PD L1 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他批准的检查点抑制剂或根据其标签的其他疗法联合使用，定义为（受试者必须满足以下所有标准） :

  • 已接受至少 2 剂抗 PD 1/PD L1 mAb
  • 根据 RECIST 1.1 定义的抗 PD 1/PD L1 mAb 后疾病进展

  • 在最后一次服用抗 PD 1/PD L1 mAb 后的 12 周内记录到进行性疾病 (PD)。 接受抗 PD 1/PD L1 mAb 再次治疗的患者和接受抗 PD 1/PD L1 mAb 维持治疗的患者只要在最后一次治疗日期后 12 周内有 PD 记录，将被允许进入试验（含抗 PD 1/PD L1 mAb）

    • 注意 - 由于不可接受的毒性而退出标准治疗的受试者需要停止该治疗并排除在疾病进展前用相同药物重新治疗的受试者也将符合条件

排除标准：

• 受试者参与或已经参与研究药物的研究或在研究治疗的首次剂量后 4 周内使用研究设备或接受过任何抗癌治疗、铂类化疗、靶向、生物（包括人源化）抗体）、研究性疗法、免疫疗法或激素剂，在研究治疗的首剂给药后 4 周内
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过单克隆抗体治疗，或因 4 周前服用药物引起的不良事件 (AE) 尚未恢复（即 =< 1 级或基线）
• 既往接受过免疫调节疗法（例如，抗 PD 1/PD L1 或 CTLA-4 药物）治疗，并因 3 级或更高级别的免疫相关不良事件 (irAE) 而停止该疗法

• 在研究第 1 天之前的 4 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗，或在研究第 1 天之前的 2 周内接受过放射治疗，或者由于先前施用的药物而未从 AE 中恢复（即 =< 1 级或基线）

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
  • 注意：接受 > 30 Gy 胸部辐射的患者必须在参加研究前 6 个月完成此辐射
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，或已经过潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在研究治疗的首次给药前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在研究治疗前至少 7 天未使用类固醇
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据，或有需要全身性皮质类固醇才能恢复的肺炎病史
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有症状性腹水或胸腔积液。 在治疗这些病症（包括治疗性胸腔穿刺术或穿刺术）后临床稳定的受试者符合资格
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或研究者认为不在最佳状态受试者参与的兴趣
• 有已知的精神或物质滥用障碍，可能会干扰与协议要求的合作
• 从预筛选或筛选访视开始到最后一剂研究药物后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV ½ 抗体）
• 已检测到已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）
• 在第一次研究药物给药前 30 天内接受过活疫苗
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据/风险
• 当前正在接受任何有可能延长 QT 间期的药物治疗的患者，如果在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前该治疗不能停止或转换为不同的药物（不知道会影响 QT 间期）
• 以下任何心脏异常或病史：a) 临床显着异常的 12 导联心电图 (ECG)，QT 间期（QT 通过 Bazett 公式 [QTCB] 校正）> 480 ms，b) 无法测量 ECG 上的 QT 间期，c)长 QT 综合征的个人或家族史，d) 植入式起搏器或植入式心律转复除颤器，e) 静息心动过缓 < 55 次/分钟，f) 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据。 例外：在随机分组前控制心房颤动 > 30 天的受试者符合条件，g) 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史，h) 病史或当前 >= 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 II 级充血性心力衰竭的证据，i) 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 毫米汞柱和/或舒张压 > 90 毫米汞柱，无法通过以下方式控制抗高血压治疗，j) 心脏转移