Trametinibe e Pembrolizumabe no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas recorrente metastático, irressecável ou localmente avançado

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de NSCLC metastático ou irressecável, localmente avançado e recorrente que foi tratado anteriormente (indivíduos que falharam na terapia adjuvante ou localmente avançada em 6 meses também são elegíveis para participar do estudo)
• O sujeito tem tumor acessível à biópsia e está disposto a se submeter à biópsia antes do tratamento de protocolo planejado
• Confirmação da presença ou ausência de mutações EGFR e fusões de genes ALK antes da inclusão no estudo em todos os indivíduos, exceto pacientes com histologias diferentes de adenocarcinoma e NSCLC, sem outra especificação (NOS), pois a frequência dessas alterações é extremamente rara nesta histologia . Indivíduos com estado mutacional de sensibilização de EGFR conhecido ou fusão de ALK devem ter sido tratados e progredidos em EGFR TKIs ou terapia direcionada a ALK, ou com tumores que abrigam a mutação EGFR T790M para ter recebido e progredido na terapia direcionada à mutação T790M (por exemplo, osimertinibe). Indivíduos com translocação conhecida de ROS1 devem ter sido tratados e progredidos na terapia dirigida por ROS1
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 e irRECIST. Pelo menos uma lesão de pelo menos 1,0 cm no diâmetro do eixo longo para um linfonodo não linfático ou pelo menos 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 e irRECIST usando tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Se houver apenas uma lesão-alvo e não for um linfonodo, ela deve ter um diâmetro maior de pelo menos 1,5 cm
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L ou pelo menos 1500/mm^3 ou pelo menos 1,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas de pelo menos 100.000/mm^3 ou pelo menos 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) pelo menos 9 g/dL (ou 5,69 mmol/L) no início do estudo (transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiéticos e hematínicos não são permitidos durante os 7 dias anteriores à triagem para corrigir valores de Hb inferiores a 9 g/dL)
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou >= 60 mL/minuto para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN, exceto para indivíduos com metástases hepáticas (mets) para os quais ALT e AST devem ser =< 5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• PTT ativado (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Indivíduos do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito
• Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral e não devem apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• A terapia prévia com inibidor de MEK é permitida

• Anticorpo anterior anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumab ou qualquer outro anticorpo ou medicamento visando especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação) é necessário para a fase 2 do estudo. Os indivíduos devem ser resistentes (pelo menos doença estável em 12 semanas de tratamento com terapia anti-PD1, anti-PD-L1) (coorte A) ou refratários (progressão dentro de 12 semanas após o início da terapia anti-PD1) (coorte B) a um Anticorpo monoclonal (mAb) anti PD 1/PD L1 aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint aprovados ou outras terapias de acordo com seu rótulo, definido como (os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios) :

  • Ter recebido pelo menos 2 doses de mAb anti PD 1/PD L1
  • Doença progressiva após mAb anti PD 1/PD L1 definido de acordo com RECIST 1.1

  • Ter documentado doença progressiva (PD) dentro de 12 semanas após a última dose de mAb anti PD 1/PD L1. Os pacientes que foram tratados novamente com mAb anti PD 1/PD L1 e os pacientes que estavam em manutenção com mAb anti PD 1/PD L1 poderão entrar no estudo, desde que haja DP documentada dentro de 12 semanas da última data de tratamento (com mAb anti PD 1/PD L1)

    • Observação - Indivíduos que abandonaram o tratamento padrão devido a toxicidade inaceitável justificando a descontinuação desse tratamento e impedindo o retratamento com o mesmo agente antes da progressão da doença também serão elegíveis

Critério de exclusão:

• Indivíduos que participam ou que participaram de um estudo de um agente experimental ou estão usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo ou receberam qualquer terapia anticancerígena, quimioterapia à base de platina, direcionada, biológica (incluindo anticorpos), experimental, imunoterapia ou agente hormonal, dentro de 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Teve terapia anterior com anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Recebeu tratamento anterior com uma terapia imunomoduladora (por exemplo, agente anti PD 1/PD L1 ou CTLA-4) e foi descontinuado dessa terapia devido a um evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau 3 ou superior (irAE)

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 4 semanas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se um sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
  • Observação: os pacientes que receberam > 30 Gy no tórax devem ter completado esta radiação 6 meses antes da inclusão no estudo
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular e espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de cérebro novo ou em expansão metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, ou tem história de pneumonite que necessitou de corticosteroides sistêmicos para recuperação
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem ascite sintomática ou derrame pleural. Um indivíduo clinicamente estável após o tratamento para essas condições (incluindo toraco- ou paracentese terapêutica) é elegível
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou, na opinião do investigador, não é o melhor interesse do sujeito em participar
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que podem interferir na cooperação com os requisitos do protocolo
• Está grávida ou amamentando, ou espera engravidar ou ser pai de uma criança dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV ½)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo]) é detectado
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT se esse tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente (sem afetar o intervalo QT) antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1)
• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas ou histórico: a) eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) anormal clinicamente significativo, intervalo QT (QT corrigido pela fórmula de Bazett [QTCB]) > 480 ms, b) incapacidade de medir o intervalo QT no ECG, c) história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo, d) marca-passo implantável ou cardioversor desfibrilador implantável, e) bradicardia em repouso < 55 batimentos/min, f) história ou evidência de arritmias não controladas atuais clinicamente significativas. Exceção: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis, g) história de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent, dentro de 6 meses antes da randomização, h) história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), i) hipertensão refratária ao tratamento definida como uma pressão arterial sistólica > 140 mm Hg e/ou diastólica > 90 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva, j) metástases cardíacas