Trametinib y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, irresecable o localmente avanzado recidivante

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC metastásico o no resecable, localmente avanzado, recurrente que haya sido tratado previamente (los sujetos que hayan fracasado con la terapia adyuvante o localmente avanzada dentro de los 6 meses también son elegibles para participar en el estudio)
• El sujeto tiene un tumor accesible para biopsia y está dispuesto a someterse a una biopsia antes del tratamiento del protocolo planificado.
• Confirmación de la presencia o ausencia de mutaciones de EGFR y fusiones del gen ALK antes de la inscripción en el estudio en todos los sujetos, excepto en pacientes con histologías distintas al adenocarcinoma y NSCLC, no especificado (NOS), ya que la frecuencia de estas alteraciones es extremadamente rara en esta histología . Los sujetos con estado mutacional sensibilizante de EGFR conocido o fusión ALK deben haber sido tratados y progresados ​​con TKI de EGFR o terapia dirigida por ALK, o con tumores que albergan la mutación T790M de EGFR para haber recibido y progresado con terapia dirigida a la mutación T790M (p. osimertinib). Los sujetos con translocación conocida de ROS1 deben haber sido tratados y progresados ​​con la terapia dirigida por ROS1
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 e irRECIST. Al menos una lesión de al menos 1,0 cm en el diámetro del eje largo para un ganglio no linfático o al menos 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que se pueda medir en serie de acuerdo con RECIST 1.1 e irRECIST mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor de al menos 1,5 cm.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L o al menos 1500/mm^3 o al menos 1,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas al menos 100 000/mm^3 o al menos 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) al menos 9 g/dl (o 5,69 mmol/l) al inicio del estudio (no se permiten transfusiones de sangre, factores de crecimiento hematopoyético ni hematínicos durante los 7 días previos a la selección para corregir valores de Hb inferiores a 9 g/dl)
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o >= 60 ml/minuto para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x el LSN institucional
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x ULN o bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN, excepto para sujetos con metástasis hepáticas (mets) para quienes ALT y AST deben ser = < 5 x ULN
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• PTT activado (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Los sujetos femeninos y masculinos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto
• Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral y no deben tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Se permite la terapia previa con inhibidores de MEK

• Anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco) dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control) se requiere para la parte de la fase 2 del estudio. Los sujetos deben ser resistentes (al menos enfermedad estable a las 12 semanas de tratamiento con terapia anti-PD1, anti-PD-L1) (cohorte A) o refractarios (progresión dentro de las 12 semanas posteriores al inicio de la terapia anti-PD1) (cohorte B) a un Anticuerpo monoclonal (mAb) anti PD 1/PD L1 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control aprobados u otras terapias de acuerdo con su etiqueta, definido como (los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios) :

  • Haber recibido al menos 2 dosis de mAb anti PD 1/PD L1
  • Enfermedad progresiva tras mAb anti PD 1/PD L1 definido según RECIST 1.1

  • Tener enfermedad progresiva documentada (PD) dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti PD 1/PD L1. Los pacientes que fueron tratados nuevamente con mAb anti PD 1/PD L1 y los pacientes que estaban en mantenimiento con mAb anti PD 1/PD L1 podrán participar en el ensayo siempre que haya PD documentada dentro de las 12 semanas posteriores a la fecha del último tratamiento. (con anti PD 1/PD L1 mAb)

    • Nota: También serán elegibles los sujetos que se hayan retirado del tratamiento estándar debido a una toxicidad inaceptable que justifique la interrupción de ese tratamiento y que impida el retratamiento con el mismo agente antes de la progresión de la enfermedad.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o están usando un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o han recibido cualquier terapia contra el cáncer, quimioterapia basada en platino, biológica dirigida (incluida anticuerpos), en investigación, inmunoterapia o agente hormonal, dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido una terapia previa con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Ha recibido tratamiento previo con una terapia inmunomoduladora (p. ej., agente anti PD 1/PD L1 o CTLA-4) y se suspendió de esa terapia debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o superior

• Recibió quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de EA debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si un sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
  • Nota: los pacientes que hayan recibido > 30 Gy en el tórax deben haber completado esta radiación 6 meses antes de la inscripción en el estudio
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel, o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, o tiene antecedentes de neumonitis que requirió corticosteroides sistémicos para la recuperación.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene ascitis sintomática o derrame pleural. Un sujeto que esté clínicamente estable después del tratamiento de estas afecciones (incluida la toracocentesis o la paracentesis terapéutica) es elegible
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o, en opinión del investigador, no está en las mejores condiciones. interés del sujeto por participar
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del protocolo.
• Está embarazada o amamantando, o espera quedar embarazada o engendrar un hijo dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH ½)
• Se ha detectado hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR)
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT si ese tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente (no se sabe que afecte el intervalo QT) antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1)
• Cualquiera de las siguientes anomalías o antecedentes cardíacos: a) electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones anormal clínicamente significativo, intervalo QT (QT corregido por la fórmula de Bazett [QTCB]) > 480 ms, b) incapacidad para medir el intervalo QT en el ECG, c) antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo, d) marcapasos implantable o desfibrilador cardioversor implantable, e) bradicardia en reposo < 55 latidos/min, f) antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales. Excepción: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles, g) antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent, dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, h) antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA), i) hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mm Hg y/o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva, j) metástasis cardíacas