Trametynib i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z nawracającym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, nieoperacyjnym lub miejscowo zaawansowanym

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie przerzutowego lub nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego, nawrotowego NSCLC, które było wcześniej leczone (do badania kwalifikują się również osoby, u których leczenie adjuwantowe lub leczenie miejscowo zaawansowane zakończyło się niepowodzeniem w ciągu 6 miesięcy)
• Pacjent ma guz dostępny do biopsji i jest chętny do poddania się biopsji przed planowanym leczeniem według protokołu
• Potwierdzenie obecności lub braku mutacji EGFR i fuzji genów ALK przed włączeniem do badania u wszystkich pacjentów z wyjątkiem pacjentów z histologiami innymi niż gruczolakorak i NSCLC, nieokreślony inaczej (NOS), ponieważ częstość tych zmian jest niezwykle rzadka w tej histologii . Pacjenci ze znanym statusem mutacji uwrażliwiającej EGFR lub fuzją ALK musieli być leczeni i wykazywać progresję za pomocą TKI EGFR lub terapii ukierunkowanej na ALK, lub z guzami z mutacją EGFR T790M, aby otrzymać i wykazywać progresję podczas leczenia ukierunkowanego na mutację T790M (np. ozymertynib). Pacjenci ze znaną translokacją ROS1 musieli być leczeni i wykazywać progresję w terapii ukierunkowanej na ROS1
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1 i irRECIST. Co najmniej jedna zmiana o średnicy co najmniej 1,0 cm w osi długiej w przypadku węzła innego niż węzeł chłonny lub co najmniej 1,5 cm w średnicy w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 i irRECIST za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, najdłuższa średnica powinna wynosić co najmniej 1,5 cm
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L lub co najmniej 1500/mm^3 lub co najmniej 1,5 x 10^9/L
• Liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mm^3 lub co najmniej 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) co najmniej 9 g/dl (lub 5,69 mmol/l) na początku badania (transfuzje krwi, hematopoetyczne czynniki wzrostu i hematynika nie są dozwolone w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, aby skorygować wartości Hb poniżej 9 g/dl)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub >= 60 ml/minutę u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< ULN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby (mets), u których ALT i AspAT powinny być =< 5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Aktywowany PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne i nie mogą mieć żadnych istotnych klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem MEK

• Wcześniejsze przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciw cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) są wymagane w fazie 2 części badania. Pacjenci muszą być oporni (co najmniej stabilna choroba po 12 tygodniach leczenia anty-PD1, anty-PD-L1) (kohorta A) lub oporni (postęp w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia terapii anty-PD1) (kohorta B) na Food and Drug Administration (FDA) zatwierdzone przeciwciało monoklonalne (mAb) anty PD 1/PD L1 w monoterapii lub w połączeniu z innymi zatwierdzonymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami zgodnie z ich etykietą, zdefiniowane jako (pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria) :

  • Otrzymał co najmniej 2 dawki mAb anty PD 1/PD L1
  • Postęp choroby po mAb anty PD 1/PD L1 zdefiniowany zgodnie z RECIST 1.1

  • Mają udokumentowaną postępującą chorobę (PD) w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty PD 1/PD L1. Pacjenci, którzy byli ponownie leczeni mAb anty PD 1/PD L1 oraz pacjenci, którzy byli podtrzymywani mAb anty PD 1/PD L1 będą mogli wziąć udział w badaniu, o ile udokumentowana jest PD w ciągu 12 tygodni od daty ostatniego leczenia (z mAb anty PD 1/PD L1)

    • Uwaga – Pacjenci, którzy wycofali się ze standardowego leczenia z powodu niedopuszczalnej toksyczności uzasadniającej przerwanie tego leczenia i wykluczającej ponowne leczenie tym samym lekiem przed progresją choroby, również kwalifikują się

Kryteria wyłączenia:

• Osoby uczestniczące lub które brały udział w badaniu badanego środka lub używają eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku lub otrzymały jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową, chemioterapię opartą na platynie, celowaną, biologiczną (w tym humanizowaną przeciwciała), środek eksperymentalny, immunoterapia lub środek hormonalny, w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Miał wcześniej terapię przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Był wcześniej leczony terapią immunomodulującą (np. lekiem anty-PD 1/PD L1 lub CTLA-4) i przerwał tę terapię z powodu zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego (irAE)

• Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) z AE z powodu wcześniej podanego środka

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
  • Uwaga: pacjenci, którzy otrzymali > 30 Gy na klatkę piersiową, muszą przejść tę radioterapię 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed badanym leczeniem
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc lub zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało kortykosteroidów ogólnoustrojowych w celu wyzdrowienia
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy. Kwalifikuje się pacjent, który jest stabilny klinicznie po leczeniu tych stanów (w tym terapeutycznej torako- lub paracentezie).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub w opinii badacza nie jest w najlepszym stanie zainteresowanie podmiotu udziałem
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą zakłócać współpracę z wymogami protokołu
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę lub spłodzenia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV ½)
• Wykryto aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] kwas rybonukleinowy [RNA] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO)
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują jakiekolwiek leki, które mogą wydłużać odstęp QT, jeśli nie można przerwać tego leczenia lub zmienić leku na inny (nie wiadomo, czy wpływa na odstęp QT) przed 1. dniem cyklu (C1D1)
• Którakolwiek z następujących nieprawidłowości serca lub w wywiadzie: a) klinicznie istotny nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG) z 12 odprowadzeń, odstęp QT (QT skorygowany wzorem Bazetta [QTCB]) > 480 ms, b) brak możliwości pomiaru odstępu QT w EKG, c) wywiad osobisty lub rodzinny zespołu wydłużonego odstępu QT, d) wszczepiony rozrusznik serca lub wszczepiony kardiowerter-defibrylator, e) spoczynkowa bradykardia < 55 uderzeń/min, f) wywiad lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu. Wyjątek: osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się, g) ostre zespoły wieńcowe w wywiadzie (w tym zawał mięśnia sercowego i niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, h) wywiad lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA), i) nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenie hipotensyjne, j) przerzuty do serca