Trametinib e pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente metastatico, non resecabile o localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC metastatico o non resecabile, localmente avanzato, ricorrente che è stato trattato in precedenza (sono idonei a partecipare allo studio anche i soggetti che hanno fallito la terapia adiuvante o localmente avanzata entro 6 mesi)
• Il soggetto ha un tumore accessibile alla biopsia ed è disposto a sottoporsi a biopsia prima del trattamento previsto dal protocollo
• Conferma della presenza o assenza di mutazioni EGFR e fusioni del gene ALK prima dell'arruolamento nello studio in tutti i soggetti ad eccezione dei pazienti con istologie diverse da adenocarcinoma e NSCLC, non altrimenti specificato (NAS), poiché la frequenza di queste alterazioni è estremamente rara in questa istologia . I soggetti con noto stato mutazionale sensibilizzante dell'EGFR o fusione di ALK devono essere stati trattati e sono progrediti con TKI dell'EGFR o terapia diretta verso l'ALK, o con tumori che ospitano la mutazione T790M dell'EGFR per aver ricevuto e progredito con la terapia diretta alla mutazione T790M (ad es. osimertinib). I soggetti con traslocazione nota di ROS1 devono essere stati trattati e sono progrediti con la terapia diretta a ROS1
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e irRECIST. Almeno una lesione di almeno 1,0 cm nel diametro dell'asse lungo per un non linfonodo o di almeno 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 e irRECIST utilizzando una tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). Se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore di almeno 1,5 cm
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L o almeno 1500/mm^3 o almeno 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica almeno 100.000/mm^3 o almeno 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) almeno 9 g/dL (o 5,69 mmol/L) al basale (trasfusioni di sangue, fattori di crescita ematopoietici ed ematinici non sono consentiti durante i 7 giorni precedenti lo screening per correggere valori di Hb inferiori a 9 g/dL)
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o >= 60 ml/minuto per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x l'ULN istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN o bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN ad eccezione dei soggetti con metastasi epatiche (mets) per i quali ALT e AST dovrebbero essere =< 5 x ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• PTT attivato (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. I soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non devono presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• È consentita una precedente terapia con inibitori di MEK

• Precedente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del punto di controllo) è richiesto per la parte di fase 2 dello studio. I soggetti devono essere resistenti (malattia almeno stabile a 12 settimane di trattamento con terapia anti-PD1, anti-PD-L1) (coorte A) o refrattari (progressione entro 12 settimane dall'inizio della terapia anti-PD1) (coorte B) a un Anticorpo monoclonale (mAb) anti PD 1/PD L1 approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) come monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint approvati o altre terapie secondo la loro etichetta, definiti come (i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri) :

  • Aver ricevuto almeno 2 dosi di mAb anti PD 1/PD L1
  • Malattia progressiva dopo mAb anti PD 1/PD L1 definito secondo RECIST 1.1

  • Avere malattia progressiva documentata (PD) entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti PD 1/PD L1. I pazienti che sono stati ritrattati con mAb anti PD 1/PD L1 e i pazienti che erano in mantenimento con mAb anti PD 1/PD L1 potranno partecipare allo studio a condizione che sia documentata la PD entro 12 settimane dalla data dell'ultimo trattamento (con mAb anti PD 1/PD L1)

    • Nota: saranno ammissibili anche i soggetti che si sono ritirati dal trattamento standard a causa di una tossicità inaccettabile che giustifica l'interruzione di tale trattamento e preclude il ritrattamento con lo stesso agente prima della progressione della malattia

Criteri di esclusione:

• Soggetti che partecipano o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzano un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale, chemioterapia a base di platino, mirata, biologica (inclusa anticorpi), sperimentale, immunoterapia o agente ormonale, entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o chi non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi (AE) dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Ha ricevuto un precedente trattamento con una terapia immunomodulante (p. es., agente anti PD 1/PD L1 o CTLA-4) ed è stato interrotto da tale terapia a causa di un evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o superiore

• Precedentemente sottoposto a chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
  • Nota: i pazienti che hanno ricevuto > 30 Gy al torace devono aver completato questa radiazione 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare e a cellule squamose della pelle o il carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non utilizzi steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva o ha una storia di polmonite che ha richiesto corticosteroidi sistemici per il recupero
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Presenta ascite sintomatica o versamento pleurico. È ammissibile un soggetto che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa toraco- o paracentesi terapeutica).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o secondo il parere dello sperimentatore, non è nella migliore interesse del soggetto a partecipare
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti del protocollo
• È incinta o sta allattando, o prevede di rimanere incinta o generare un figlio entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV ½)
• È nota l'epatite B attiva (ad es. antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad es. virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo]) rilevata
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT se tale trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso (non noto per influenzare l'intervallo QT) prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)
• Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache o anamnesi: a) elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) anomalo clinicamente significativo, intervallo QT (QT corretto dalla formula di Bazett [QTCB]) > 480 ms, b) incapacità di misurare l'intervallo QT sull'ECG, c) storia personale o familiare di sindrome del QT lungo, d) pacemaker impiantabile o defibrillatore cardioverter impiantabile, e) bradicardia a riposo < 55 battiti/min, f) storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso. Eccezione: sono ammissibili soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione, g) storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent, entro 6 mesi prima della randomizzazione, h) storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA), i) ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mm Hg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata da terapia antipertensiva, j) metastasi cardiache