Trametinib a pembrolizumab v léčbě pacientů s recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který je metastatický, neresekovatelný nebo lokálně pokročilý

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastazujícího nebo neresekabilního, lokálně pokročilého, recidivujícího NSCLC, který byl dříve léčen (subjekty, u kterých selhala adjuvantní nebo lokálně pokročilá léčba do 6 měsíců, jsou také způsobilí k účasti ve studii)
• Subjekt má nádor dostupný pro biopsii a je ochoten podstoupit biopsii před plánovanou protokolární léčbou
• Potvrzení přítomnosti nebo nepřítomnosti mutací EGFR a fúzí genů ALK před zařazením do studie u všech subjektů s výjimkou pacientů s histologií jinou než adenokarcinom a NSCLC, jinak blíže nespecifikováno (NOS), protože frekvence těchto změn je v této histologii mimořádně vzácná . Subjekty se známým stavem senzibilizující mutace EGFR nebo fúzí ALK musí být léčeny a progredovat na EGFR TKI nebo terapii zaměřenou na ALK, nebo s nádory nesoucími mutaci EGFR T790M, aby dostali a progredovali na terapii zaměřenou na mutaci T790M (např. osimertinib). Jedinci se známou translokací ROS1 museli být léčeni a progredovat na terapii zaměřenou na ROS1
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 a irRECIST. Alespoň jedna léze o průměru alespoň 1,0 cm v dlouhé ose u nelymfatické uzliny nebo alespoň 1,5 cm v průměru v krátké ose pro lymfatickou uzlinu, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 a irRECIST pomocí buď počítačové tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Pokud existuje pouze jedna cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr alespoň 1,5 cm
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l nebo alespoň 1500/mm^3 nebo alespoň 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček alespoň 100 000/mm^3 nebo alespoň 100 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hb) alespoň 9 g/dl (nebo 5,69 mmol/l) na začátku (krevní transfuze, hematopoetické růstové faktory a hematinika nejsou povoleny během 7 dnů před screeningem, aby se upravily hodnoty Hb nižší než 9 g/dl)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo >= 60 ml/min u subjektů s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN s výjimkou subjektů s jaterními metastázami (mets), u kterých by ALT a AST měly být =< 5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Ženské a mužské subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu
• Pacienti musí být schopni polykat a ponechat si perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Předchozí léčba inhibitorem MEK je povolena

• Předchozí protilátka anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxická T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacílení kostimulace T-buněk nebo kontrolních bodů) je vyžadována pro fázi 2 části studie. Subjekty musí být rezistentní (alespoň stabilní onemocnění po 12 týdnech léčby anti-PD1, anti-PD-L1 terapií) (kohorta A) nebo refrakterní (progrese do 12 týdnů od zahájení anti-PD1 terapie) (kohorta B) na Food and Drug Administration (FDA) schválila anti PD 1/PD L1 monoklonální protilátku (mAb) buď jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými schválenými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi podle jejich označení, definované jako (subjekty musí splňovat všechna následující kritéria) :

  • Dostali jste alespoň 2 dávky anti PD 1/PD L1 mAb
  • Progresivní onemocnění po anti PD 1/PD L1 mAb definované podle RECIST 1.1

  • Mít zdokumentované progresivní onemocnění (PD) do 12 týdnů od poslední dávky anti PD 1/PD L1 mAb. Pacienti, kteří byli přeléčeni anti PD 1/PD L1 mAb a pacienti, kteří byli na udržovací léčbě anti PD 1/PD L1 mAb, budou moci vstoupit do studie, pokud bude zdokumentována PD do 12 týdnů od data poslední léčby. (s anti PD 1/PD L1 mAb)

    • Poznámka - Subjekty, které odstoupily ze standardní léčby kvůli nepřijatelné toxicitě opravňující k přerušení této léčby a vylučujícím přeléčení stejným činidlem před progresí onemocnění, budou rovněž způsobilé.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které se účastní nebo se účastnily studie zkoumané látky nebo používají zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky studijní léčby nebo podstoupily jakoukoli protinádorovou terapii, chemoterapii na bázi platiny, cílenou, biologickou (včetně humanizované protilátky), výzkumné, imunoterapie nebo hormonální látky, do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• měl předchozí terapii monoklonálními protilátkami během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• podstoupil předchozí léčbu imunomodulační terapií (např. anti PD 1/PD L1 nebo CTLA-4 látkou) a tato léčba byla přerušena z důvodu imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE) stupně 3 nebo vyšší

• podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami během 4 týdnů nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku dříve podané látky

  • Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
  • Poznámka: pacienti, kteří dostali > 30 Gy do hrudníku, musí toto ozařování dokončit 6 měsíců před zařazením do studie
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před studijní léčbou
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy nebo má v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala systémové kortikosteroidy k uzdravení
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. Subjekt, který je klinicky stabilní po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torako- nebo paracentézy), je způsobilý
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo podle názoru zkoušejícího není nejlepší zájem subjektu zúčastnit se
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by mohly narušovat spolupráci s požadavky protokolu
• je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí dítě během plánované doby trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV ½ protilátky)
• Je známa aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní])
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakýmikoli léky, které mají potenciál prodloužit QT interval, pokud tato léčba nemůže být buď přerušena nebo převedena na jiný lék (není známo, že by ovlivnil QT interval) před cyklem 1 den 1 (C1D1)
• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit nebo anamnéza: a) klinicky významný abnormální 12svodový elektrokardiogram (EKG), QT interval (QT korigovaný podle Bazettova vzorce [QTCB]) > 480 ms, b) nemožnost změřit QT interval na EKG, c) osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, d) implantabilní kardiostimulátor nebo implantabilní kardioverter defibrilátor, e) klidová bradykardie < 55 tepů/min, f) anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií. Výjimka: způsobilí jsou jedinci s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací, g) anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací, h) anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA), i) léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mm Hg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní terapie, j) srdeční metastázy