Trametinib und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der metastasiert, nicht resezierbar oder lokal fortgeschritten ist

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden NSCLC, das zuvor behandelt wurde (Probanden, bei denen eine adjuvante oder lokal fortgeschrittene Therapie innerhalb von 6 Monaten fehlgeschlagen ist, sind ebenfalls zur Teilnahme an der Studie berechtigt)
• Das Subjekt hat einen durch Biopsie zugänglichen Tumor und ist bereit, sich vor der geplanten Protokollbehandlung einer Biopsie zu unterziehen
• Bestätigung des Vorhandenseins oder Fehlens von EGFR-Mutationen und ALK-Genfusionen vor Studieneinschluss bei allen Probanden, außer bei Patienten mit anderen Histologien als Adenokarzinom und NSCLC, nicht anders angegeben (NOS), da die Häufigkeit dieser Veränderungen in dieser Histologie äußerst selten ist . Patienten mit bekanntem EGFR-sensibilisierendem Mutationsstatus oder ALK-Fusion müssen mit EGFR-TKIs oder ALK-gerichteter Therapie behandelt worden sein und eine Progression aufweisen, oder mit Tumoren, die eine EGFR-T790M-Mutation beherbergen, müssen eine gegen die T790M-Mutation gerichtete Therapie erhalten und eine Progression erhalten haben (z. Osimertinib). Patienten mit bekannter ROS1-Translokation müssen mit einer ROS1-gerichteten Therapie behandelt worden sein und Fortschritte gemacht haben
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 und irRECIST. Mindestens eine Läsion von mindestens 1,0 cm im Längsachsendurchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder mindestens 1,5 cm im Kurzachsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 und irRECIST seriell messbar ist, entweder mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l oder mindestens 1500/mm^3 oder mindestens 1,5 x 10^9/l
• Thrombozytenzahl mindestens 100.000/mm^3 oder mindestens 100 x 10^9/l
• Hämoglobin (Hb) mindestens 9 g/dL (oder 5,69 mmol/L) zu Studienbeginn (Bluttransfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Hämatika sind in den 7 Tagen vor dem Screening nicht erlaubt, um Hb-Werte unter 9 g/dL zu korrigieren)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >= 60 ml/Minute für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen (Mets), bei denen ALT und AST = < 5 x ULN sein sollten
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanstherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Weibliche und männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist
• Freiwillige Zustimmung zur schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und dürfen keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Eine vorherige Therapie mit MEK-Hemmern ist erlaubt

• Vorheriger Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderer Antikörper oder Medikamente). speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt) ist für den Phase-2-Teil der Studie erforderlich. Die Probanden müssen resistent (mindestens stabile Krankheit nach 12 Wochen Behandlung mit Anti-PD1-, Anti-PD-L1-Therapie) (Kohorte A) oder refraktär (Progression innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Anti-PD1-Therapie) (Kohorte B) sein Von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassener monoklonaler Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper (mAb) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zugelassenen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien gemäß ihrem Etikett, definiert als (Probanden müssen alle der folgenden Kriterien erfüllen) :

  • Mindestens 2 Dosen Anti-PD-1/PD-L1-mAb erhalten haben
  • Fortschreitende Erkrankung nach Anti-PD-1/PD-L1-mAb, definiert gemäß RECIST 1.1

  • Dokumentierte Progression der Erkrankung (PD) innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis von Anti-PD-1/PD-L1-mAb. Patienten, die erneut mit Anti-PD-1/PD-L1-mAb behandelt wurden, und Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Anti-PD-1/PD-L1-mAb erhielten, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern innerhalb von 12 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum eine dokumentierte PD vorliegt (mit Anti-PD-1/PD-L1-mAb)

    • Hinweis – Patienten, die die Standardbehandlung aufgrund einer inakzeptablen Toxizität abgebrochen haben, was einen Abbruch dieser Behandlung rechtfertigt und eine erneute Behandlung mit demselben Wirkstoff vor Fortschreiten der Krankheit ausschließt, sind ebenfalls geeignet

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verwenden oder eine Krebstherapie, platinbasierte Chemotherapie, gezielte, biologische (einschließlich humanisierter) erhalten haben Antikörper), Prüfpräparat, Immuntherapie oder Hormonmittel innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige monoklonale Antikörpertherapie oder hat sich von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Hat eine vorherige Behandlung mit einer immunmodulatorischen Therapie erhalten (z. B. Anti-PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Mittel) und wurde von dieser Therapie aufgrund eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) von Grad 3 oder höher abgesetzt

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder die sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt haben (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn ein Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
  • Hinweis: Patienten, die > 30 Gy am Thorax erhalten haben, müssen diese Bestrahlung 6 Monate vor Aufnahme in die Studie abgeschlossen haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die systemische Kortikosteroide zur Genesung erforderte
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat symptomatischen Aszites oder Pleuraerguss. Ein Proband, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil ist, ist teilnahmeberechtigt
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nach Meinung des Prüfarztes nicht in bester Verfassung sind Interesse des Subjekts an der Teilnahme
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV ½-Antikörper)
• Hat bekanntermaßen eine aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ]) nachgewiesen
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, die das QT-Intervall verlängern können, wenn diese Behandlung vor Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament (von dem kein Einfluss auf das QT-Intervall bekannt ist) umgestellt werden kann
• Jede der folgenden kardialen Anomalien oder Anamnese: a) klinisch signifikantes anormales 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), QT-Intervall (QT korrigiert durch die Bazett-Formel [QTCB]) > 480 ms, b) Unfähigkeit, das QT-Intervall im EKG zu messen, c) persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom, d) implantierbarer Herzschrittmacher oder implantierbarer Kardioverter-Defibrillator, e) Ruhebradykardie < 55 Schläge/min, f) Vorgeschichte oder Nachweis aktueller klinisch signifikanter unkontrollierter Arrhythmien. Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind teilnahmeberechtigt, g) Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung, h) Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA), i) behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mm Hg systolisch und/oder > 90 mm Hg diastolisch, der nicht kontrolliert werden kann blutdrucksenkende Therapie, j) Herzmetastasen