Trametinib et pembrolizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules récurrent métastatique, non résécable ou localement avancé

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC métastatique ou non résécable, localement avancé, récurrent qui a déjà été traité (les sujets qui ont échoué à un traitement adjuvant ou localement avancé dans les 6 mois sont également éligibles pour participer à l'étude)
• Le sujet a une tumeur accessible à la biopsie et est prêt à subir une biopsie avant le traitement du protocole prévu
• Confirmation de la présence ou de l'absence de mutations EGFR et de fusions du gène ALK avant l'inscription à l'étude chez tous les sujets, à l'exception des patients présentant des histologies autres que l'adénocarcinome et le NSCLC, non spécifié (NOS), car la fréquence de ces altérations est extrêmement rare dans cette histologie . Les sujets avec un statut mutationnel sensibilisant à l'EGFR connu ou une fusion ALK doivent avoir été traités et avoir progressé avec des TKI EGFR ou une thérapie dirigée par ALK, ou avec des tumeurs hébergeant la mutation EGFR T790M pour avoir reçu et progressé avec une thérapie dirigée contre la mutation T790M (par ex. osimertinib). Les sujets avec une translocation ROS1 connue doivent avoir été traités et avoir progressé avec un traitement dirigé par ROS1
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1 et irRECIST. Au moins une lésion d'au moins 1,0 cm dans le diamètre du grand axe pour un ganglion non lymphatique ou d'au moins 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 et irRECIST en utilisant soit la tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). S'il n'y a qu'une seule lésion cible et qu'il s'agit d'un ganglion non lymphatique, son diamètre le plus long doit être d'au moins 1,5 cm
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L ou au moins 1500/mm^3 ou au moins 1,5 x 10^9/L
• Numération plaquettaire au moins 100 000/mm^3 ou au moins 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) au moins 9 g/dL (ou 5,69 mmol/L) au départ (les transfusions sanguines, les facteurs de croissance hématopoïétiques et les hématiniques ne sont pas autorisés pendant les 7 jours précédant le dépistage pour corriger les valeurs d'Hb inférieures à 9 g/dL)
• Créatinine sérique = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou >= 60 mL/minute pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN ou bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN sauf pour les sujets présentant des métastases hépatiques (mets) pour lesquels ALT et AST doivent être =< 5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• PTT activé (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet
• Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doivent présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Un traitement antérieur par un inhibiteur de MEK est autorisé

• Antécédents d'anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle) est nécessaire pour la phase 2 de l'étude. Les sujets doivent être résistants (maladie au moins stable à 12 semaines de traitement par anti-PD1, anti-PD-L1) (cohorte A) ou réfractaire (progression dans les 12 semaines suivant le début du traitement anti-PD1) (cohorte B) à un Anticorps monoclonal (mAb) anti-PD 1/PD L1 approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en tant que monothérapie ou en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle approuvés ou d'autres thérapies selon leur étiquette, définie comme (les sujets doivent répondre à tous les critères suivants) :

  • Avoir reçu au moins 2 doses de mAb anti PD 1/PD L1
  • Maladie évolutive après mAb anti PD 1/PD L1 défini selon RECIST 1.1

  • Avoir une maladie évolutive (MP) documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti PD 1/PD L1. Les patients qui ont été retraités avec un mAb anti PD 1/PD L1 et les patients qui étaient en maintenance avec un mAb anti PD 1/PD L1 seront autorisés à participer à l'essai tant qu'il y a une PD documentée dans les 12 semaines suivant la dernière date de traitement (avec mAb anti PD 1/PD L1)

    • Remarque - Les sujets qui se sont retirés du traitement standard en raison d'une toxicité inacceptable justifiant l'arrêt de ce traitement et excluant le retraitement avec le même agent avant la progression de la maladie seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Sujets participant ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental ou utilisant un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude ou ayant reçu un traitement anticancéreux, une chimiothérapie à base de platine, ciblée, biologique (y compris humanisée anticorps), expérimental, immunothérapie ou agent hormonal, dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A déjà reçu un traitement par anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• A reçu un traitement antérieur avec une thérapie immunomodulatrice (par exemple, un agent anti-PD 1/PD L1 ou CTLA-4) et a été interrompu de cette thérapie en raison d'un événement indésirable lié au système immunitaire de grade 3 ou plus (irAE)

• A eu une chimiothérapie antérieure, une thérapie ciblée à petites molécules dans les 4 semaines ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des EI dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< degré 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement
  • Remarque : les patients qui ont reçu > 30 Gy au thorax doivent avoir terminé cette radiothérapie 6 mois avant l'inscription à l'étude
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau, ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement à l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement de l'étude
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse, ou a des antécédents de pneumonite nécessitant des corticostéroïdes systémiques pour la guérison
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• Ascite symptomatique ou épanchement pleural. Un sujet qui est cliniquement stable après un traitement pour ces conditions (y compris la thoraco- ou paracentèse thérapeutique) est éligible
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou de l'avis de l'investigateur, n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du protocole
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à devenir enceinte ou à avoir un enfant pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH ½)
• A une hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou une hépatite C (par exemple, virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN] [qualitatif]) est détecté
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT si ce traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament (non connu pour affecter l'intervalle QT) avant le cycle 1 jour 1 (C1D1)
• L'une des anomalies cardiaques ou les antécédents suivants : a) électrocardiogramme à 12 dérivations (ECG) anormal cliniquement significatif, intervalle QT (QT corrigé par la formule de Bazett [QTCB]) > 480 ms, b) incapacité à mesurer l'intervalle QT sur l'ECG, c) antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, d) stimulateur cardiaque implantable ou défibrillateur automatique implantable, e) bradycardie au repos < 55 battements/min, f) antécédent ou preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives. Exception : les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles, g) antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent, dans les 6 mois précédant la randomisation, h) antécédents ou preuve d'une insuffisance cardiaque congestive actuelle >= classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA), i) traitement de l'hypertension réfractaire définie comme une tension artérielle systolique > 140 mm Hg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par traitement antihypertenseur, j) métastases cardiaques