Karakterisering van de farmacokinetiek van orale seleniumverbindingen bij mensen voor en na suppletie

De chemopreventieve werkzaamheid van Se werd getest in een 10 jaar durende menselijke interventiestudie; totale en longkankersterfte, totale kankerincidentie, colorectale kanker en prostaatkankerincidentie afgenomen. Deze studie is opgezet om via stabiele isotopentracerstudies de kinetiek van anorganisch en organisch Se voor en na twee jaar orale suppletie met L-selenomethionine te vergelijken, om vormen van Se in het plasma te meten (extracellulaire Se-afhankelijke glutathionperoxidase [GSHPx] , selenoproteïne-P [SeP], albumine-gebonden Se [AlbSe] en niet-eiwitgebonden fracties met laag moleculair gewicht [LMWSe]), en om de effecten van suppletie op de ecologie van de microflora van de dikke darm te bepalen. De vormen van Se werden gekozen om te lijken op het metabolisme van de belangrijkste vormen van Se in gemengde Amerikaanse diëten. Natriumseleniet, een anorganische vorm, wordt gemetaboliseerd door reductie tot selenide, dat vervolgens wordt gebruikt bij de co-translationele synthese van SeCys in specifieke Se-bevattende eiwitten (bijv. Glutathionperoxidasen, diodinasen, selenoproteïnen P en W), of wordt omgezet in gemethyleerde uitscheidingsproducten; in die zin lijkt het op de voedselvorm selenocysteïne (SeCys) die wordt gemetaboliseerd tot het selenideniveau. Selenomethionine (SeMet), een organische vorm, is een belangrijke vorm van Se in veel voedingsmiddelen, vooral die van plantaardige oorsprong. SeMet wordt niet alleen gemetaboliseerd tot selenide, maar komt ook in de metabole eiwitpool door te concurreren met het zwavelhoudende aminozuur, methionine. Er wordt een studie voorgesteld om de impact van suppletie met selenium (Se) op het metabolisme ervan bij mensen te beoordelen.

Er zal een pilootstudie worden uitgevoerd om rekruteringsstrategieën en het verzamelen, voorbereiden en analyseren van monsters te testen en om de detecteerbaarheid van twee stabiele isotopen samen te beoordelen. Vier proefpersonen krijgen twee orale doses van 300 ug, bestaande uit 150 ug van de stabiele isotoop 76Se als seleniet en 150 ug van de stabiele isotoop 74Se als selenomethionine op studiedag één en twaalf. De proefpersonen worden gedurende zes weken gevolgd.

In de eerste farmacokinetische tracerstudie (PK1) zullen 28 proefpersonen dezelfde twee gelabelde stabiele isotoopdoses krijgen en gedurende 4 maanden worden gevolgd. Bovendien zullen twee proefpersonen die zichzelf gedurende twee jaar 200 µg Se als geseleniseerde gist hebben gebruikt, deelnemen aan PK1 om de gevoeligheid in de loop van de tijd van de tracer-assay bij gesupplementeerde proefpersonen te beoordelen. PK1 zal worden gevolgd door een suppletieperiode van 2 jaar, waarin alle 28 proefpersonen dagelijkse doses van 200 µg L0SeMet zullen krijgen; proefpersonen = het metabolisme zal naar verwachting een nieuwe steady-state naderen die een weerspiegeling is van langdurige suppletie. Een tweede 4 maanden durende farmacokinetische tracerstudie (PK2) zal dan worden uitgevoerd terwijl proefpersonen Se-suppletie blijven gebruiken met een verlenging van zes maandelijkse bloedmonsters. Uitgebreide bemonstering van plasma, urine en feces tijdens PK1 en PK2 zal zowel de verfijning van bestaande basismodellen voor het seleniet- en selenomethioninemetabolisme bij mensen mogelijk maken als het onderzoek naar veranderingen in het metabolisme als gevolg van Se-suppletie. Het onderzoek is opgezet om een ​​verschil van 0,75 standaarddeviatie-eenheden te detecteren in de snelheidsparameters vóór versus post-suppletie, uitgaande van een tweezijdige test met een alfaniveau van 0,05 en een vermogen van 0,80.

Het niet-geabsorbeerde deel van Se kan de voorkeur geven aan delen van de normale bacteriële microflora in de dikke darm die bepaalde vetzuren met een korte keten produceren die de coloncellen gebruiken voor energie. Om deze hypothese te testen, zullen tijdens de Se-suppletie fecale monsters worden geanalyseerd op vetzuren met een korte keten. Bovendien zal de bemonstering van buccale cel-Se en van teennagel-Se op kwartaalbasis in de loop van het onderzoek en de bepaling van schildklierhormoonspiegels tijdens het eerste jaar van de studie het mogelijk maken om mogelijke veranderingen in niveaus als gevolg van suppletie te onderzoeken. .