Autologe volwassen stamcellen voor patiënten met diabetes type 1 en een succesvolle niertransplantatie

Eilandjestransplantatie als mogelijke behandeling voor diabetes is de afgelopen 10 jaar uitgebreid onderzocht. Een dergelijke aanpak zal echter altijd beperkt zijn, vooral omdat het moeilijk is om voldoende grote aantallen gezuiverde eilandjes te verkrijgen van kadaverdonoren. Een alternatief voor orgaan- of weefseltransplantatie is het gebruik van een hernieuwbare bron van cellen. Volwassen stamcellen zijn klonogene cellen die in staat zijn tot zowel zelfvernieuwing als multilineaire differentiatie. Deze cellen hebben het potentieel om te prolifereren en te differentiëren tot elk type cel en om in vitro genetisch gemodificeerd te worden, waardoor ze cellen opleveren die kunnen worden geïsoleerd en gebruikt voor transplantatie.

Recente studies hebben goed gedefinieerde differentiatieprotocollen opgeleverd, die kunnen worden gebruikt om stamcellen naar specifieke cellijnen te leiden, zoals neuronen, cardiomyocyten en insuline-afscheidende cellen. Bovendien zijn deze afgeleide cellen nuttig geweest in verschillende diermodellen. In dit opzicht herstellen insuline-afscheidende cellen afkomstig van embryonale R1-muisstamcellen de bloedglucoseconcentraties tot normaal wanneer ze worden getransplanteerd in door streptozotocine geïnduceerde diabetische dieren. Onze groep heeft geïsoleerde stamcellen (Cluster Designated (CD) 34 positieve subset van stamcellen) die ex vivo kunnen differentiëren in meerdere weefseltypen. Onder gedefinieerde omstandigheden, in kweek, produceert ongeveer 40 procent van de cellen insuline en verlaagt het de bloedsuikerspiegel bij door streptozotocine geïnduceerde muizen.

Klinisch hebben we een fase I-studie uitgevoerd met stamceltoediening aan patiënten met leverinsufficiëntie. De procedure werd goed verdragen zonder specifieke bijwerkingen en met aanhoudende tekenen van klinisch voordeel. Deze resultaten ondersteunen dit protocol voor de toepassing van volwassen stamceltherapie bij de behandeling van diabetes.

Om mogelijke klinische toepassingen voor deze recente ontwikkelingen te evalueren, hebben we een prospectieve fase I klinische studie ontworpen van het uitgebreide nageslacht van een volwassen CD34-positieve subgroep (InsulinCytes) die rechtstreeks in het lichaam en de staart van de pancreas van de deelnemers werd geïnjecteerd via selectieve katheterisatie van de miltslagader. De onderzoeksgroep bestaat uit patiënten met gecompliceerde diabetes mellitus type I plus niertransplantatie met als doel na te gaan of dit klinisch voordeel oplevert als behandelmodel voor diabetes.

Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) zal worden toegediend aan geschikte patiënten om hun hematopoëtische stamcellen (HSC's) vanuit het beenmerg naar de perifere circulatie te mobiliseren. Deze bloedcellen worden bij elke patiënt verzameld door middel van leukaferese. CD34-positieve stamcellen zullen vervolgens worden geïsoleerd door immunoselectie en worden ingebracht in een Nunc-celfabriek waar de subset van CD34-positieve stamcellen gedurende 2 uur bij 37 graden C in 5 procent kooldioxide aan de plastic bakjes in de celfabriek kan hechten . Na deze periode zullen de niet-aangehechte CD34-positieve cellen uit het systeem worden gewassen en zullen de nakomelingen van de aangehechte cellen die worden uitgescheiden in het supernatant medium worden vermeerderd in aanwezigheid van groeimedium aangevuld met groeifactoren. Aan het einde van de 6 dagen expansie zullen de stamcellen worden gedifferentieerd in cellen die insuline en c-peptide-eiwit uitscheiden gedurende de volgende 14 dagen door toevoeging van gespecificeerde reagentia/groeifactoren en voortgezette incubatie bij 37 graden C in 5 procent kooldioxide in volgens de principes van Good Manufacturing Practice (GMP). Als optionele stap kunnen de cellen worden gelabeld met ijzeroxide om het volgen van de cellen mogelijk te maken door middel van een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging), voordat ze bij de patiënt worden toegediend.

Een voortdurende ervaring van het instituut met patiënten met leverfalen die een infuus kregen met ongedifferentieerde stamcellen heeft aangetoond dat een toegediende dosis tot 2 x 10 log 9 cellen goed werd verdragen. De voorgestelde onderzoeksgroep zal bestaan ​​uit 10 Type I of Type 2 diabetespatiënten die eerder een succesvolle niertransplantatie hebben ondergaan.

Het primaire doel van de studie is om de veiligheid en tolerantie van stamcelinfusie in de alvleesklier te beoordelen en vervolgens om de impact van deze nieuwe modaliteit bij de behandeling van diabetes te beoordelen.