Eltrombopag voor matige aplastische anemie

Matige aplastische anemie (MAA) is een bloedziekte die effectief kan worden behandeld met immunosuppressieve medicatie. Een aanzienlijk aantal patiënten heeft echter aanhoudende cytopenieën. Momenteel bestaat de behandeling van deze patiënten uit regelmatige transfusie, die duur en onhandig zijn en gepaard gaan met ernstige bijwerkingen die verband houden met ijzerstapeling, of cytokines zoals erytropoëtine of G-CSF, die duur zijn en bij veel patiënten niet effectief zijn.

Trombopoëtine (TPO) is een eiwit dat door het lichaam wordt gemaakt en dat belangrijk is voor de normale aanmaak van bloedplaatjes door het beenmerg. TPO kan mogelijk ook beenmergstamcellen stimuleren om rode bloedcellen en witte bloedcellen te produceren. TPO kan niet via de mond worden toegediend en als alternatief is er een medicijn ontwikkeld, eltrombopag, dat op dezelfde manier werkt als TPO, maar stabiel en actief is wanneer het via de mond wordt toegediend. Van eltrombopag is aangetoond dat het het aantal bloedplaatjes veilig verhoogt bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met chronische immuuntrombocytopenische purpura (ITP). Het is onlangs versneld goedgekeurd door de FDA op 20 november 2008 voor de behandeling van patiënten met chronische immuuntrombocytopenische purpura (ITP) die onvoldoende reageerden op standaardtherapieën.

We hebben eerder bemoedigende resultaten laten zien wanneer eltrombopag wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met ernstige aplastische anemie, waarbij sommige patiënten reageerden met een toename van het aantal bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen. Gezien deze bemoedigende vroege voorlopige resultaten in onze klinische studie met eltrombopag bij ernstige aplastische anemie (SAA), en de lage toxiciteit en gemakkelijke toediening van dit geneesmiddel, stellen we nu een niet-gerandomiseerde pilot fase II-studie voor van eltrombopag bij patiënten met matige aplastische anemie met klinisch significante trombocytopenie of anemie. Patiënten met MAA halen mogelijk niet de criteria voor SAA, maar kunnen desalniettemin transfusieafhankelijk zijn of significante symptomen van cytopenieën hebben. Onze hypothese is dat patiënten met MAA in vergelijking met SAA een betere kans op respons hebben, vanwege een betere restmergfunctie bij MAA-patiënten in vergelijking met SAA.

In aanmerking komende patiënten kunnen behandelde of onbehandelde MAA hebben, evenals tellingen die voldoen aan de criteria voor MAA na een gedeeltelijke respons op behandeling met immunosuppressie voor SAA. We zullen ook patiënten met beenmergfalen en unilineage cytopenie opnemen. Behandelingsrespons voor de bloedplaatjeslijn wordt gedefinieerd als het aantal bloedplaatjes stijgt tot 20.000/microl boven de uitgangswaarde na 16 tot 20 weken, of het vrij zijn van bloedplaatjestransfusies gedurende meer dan of gelijk aan 8 weken bij transfusie-afhankelijke patiënten. Voor patiënten met bloedarmoede (niet-getransfundeerde hemoglobine lager dan of gelijk aan 8,5 g/dl) zal een behandelingsrespons een verhoging van het Hb zijn met meer dan of gelijk aan 1,5 g/dl na vier maanden, gemeten op ten minste 2 opeenvolgende metingen en aanhoudende gedurende 1 maand of langer zonder transfusieondersteuning OF voor transfusieafhankelijke patiënten, reductie van getransfundeerde RCC-eenheden met 50 procent/8 weken vergeleken met het aantal transfusies van voor de behandeling in de voorgaande 8 weken of transfusie-onafhankelijkheid (geen transfusies voor meer dan of gelijk aan 8 weken). Proefpersonen met bewijs voor een klinische respons in welke lijn dan ook na 16 weken, maar nog niet voldoen aan de volledige responscriteria voor het primaire eindpunt, en die de experimentele behandeling verdragen, kunnen nog eens 4 weken eltrombopag krijgen en na 20 weken opnieuw worden beoordeeld. Als ze op dat moment voldoen aan de responscriteria voor het primaire eindpunt, komen ze in aanmerking voor deelname aan het verlengde-toegangsgedeelte van het onderzoek. Als ze niet voldoen aan de responscriteria van het primaire eindpunt, zal de behandeling met eltrombopag worden gestaakt.

Het primaire doel is het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van de orale trombopoëtinereceptoragonist (TPO-R-agonist) eltrombopag bij patiënten met matige aplastische anemie of patiënten met beenmergfalen en unilineaire cytopenie. Secundaire doelstellingen omvatten de analyse van de incidentie en ernst van bloedingen, klonale evolutie naar PNH, klonale chromosomale populatie in het beenmerg, myelodysplasie door morfologie, of acute leukemie en de impact op de kwaliteit van leven.