Een vierdelige studie in één centrum bij gezonde volwassen proefpersonen ter evaluatie van: de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van een enkele orale dosis en herhaalde escalerende orale doses van GSK945237; het effect van linezolid op veiligheidsparameters voor hematologie; en de effecten van GSK945237 en Moxifloxacine op QTc.

Inclusiecriteria:

• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten, hartbewaking. Een proefpersoon met een niet-klinisch significante afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker van mening is dat de bevinding geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures of gegevensinterpretatie niet zal verstoren.
• Man of vrouw tussen de 18 en 60 jaar.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:
• Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/ml en oestradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend].
• Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden die worden vermeld in rubriek 8.1. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis.
• Lichaamsgewicht groter dan 50 kg en BMI binnen het bereik van 19 - 32 kg/m2 (inclusief).
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• QTcB of QTcF < 450 msec; of QTc < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.

Uitsluitingscriteria:

• Elke klinisch significante aandoening van het centrale zenuwstelsel (bijv. epileptische aanvallen), cardiale, pulmonale, metabole, nier-, lever- of gastro-intestinale aandoeningen of een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kunnen geven als deelnemer aan deze onderzoek of kan de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen verstoren.
• Elke reeds bestaande netvliesaandoening of bevinding bij basislijnonderzoek die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kan geven als deelnemer aan dit onderzoek of die de interpretatie van oftalmologische veiligheidsresultaten tijdens de uitvoering van het onderzoek kan verstoren.
• De proefpersoon heeft een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepinen.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 3 eenheden (mannen), of gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 2 eenheden (vrouwen). Eén eenheid komt overeen met een halve pint (220 ml) bier of 1 (25 ml) maat sterke drank of 1 glas (125 ml) wijn.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, inclusief vitamines boven de aanbevolen dagelijkse inname Kruiden- en voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, of gebruik van sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Bij uitzondering mag de vrijwilliger paracetamol (< of gelijk aan 2 gram/dag) of ibuprofen (1600 mg/dag) innemen tot 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. De onderzoeker en het onderzoeksteam kunnen het medicatiegebruik echter van geval tot geval beoordelen om te bepalen of het gebruik de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de studieprocedures of de interpretatie van gegevens zou verstoren.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• De proefpersoon heeft bloed gedoneerd binnen 2 maanden voorafgaand aan de dosering en/of plasma gedoneerd binnen 1 week voorafgaand aan de dosering.
• Een onwil van mannelijke proefpersonen om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met zwangere of zogende vrouwen, of een onwil van mannelijke proefpersonen om een ​​condoom en zaaddodend middel te gebruiken, naast het feit dat hun vrouwelijke partner een andere vorm van anticonceptie gebruikt, zoals een spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, orale anticonceptiva, injecteerbaar progesteron, subdermale implantaten of afbinden van de eileiders, bij geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner die zwanger zou kunnen worden. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van toediening van de studiemedicatie tot 90 dagen na de toediening van de studiemedicatie.
• Zogende vrouwtjes.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, pompelmoes of pompelmoessap en/of pummelo's, exotische citrusvruchten, pompelmoeshybriden of vruchtensappen vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Alleen voor Deel C en Deel D: Contra-indicaties voor het gebruik van respectievelijk linezolid of moxifloxacine volgens de bijsluiter [Avelox Product Information, 2008; Zyvox-productinformatie, 2008].