Eine vierteilige Single-Center-Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zur Bewertung: der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis und wiederholter eskalierender oraler Dosen von GSK945237; die Wirkung von Linezolid auf hämatologische Sicherheitsparameter; und die Wirkungen von GSK945237 und Moxifloxacin auf QTc.

Einschlusskriterien:

• Gesund, wie von einem verantwortlichen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests, Herzüberwachung. Ein Proband mit einer nicht klinisch signifikanten Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass der Befund keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren oder die Dateninterpretation nicht beeinträchtigt.
• Männlich oder weiblich zwischen 18 und 60 Jahren.
• Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:
• Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit dokumentierter bilateraler Tubenligatur, Hysterektomie oder bilateraler Oophorektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend].
• Männliche Probanden müssen zustimmen, eine der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eingehalten werden.
• Körpergewicht über 50 kg und BMI im Bereich von 19 - 32 kg/m2 (einschließlich).
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• QTcB oder QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.

Ausschlusskriterien:

• Alle klinisch signifikanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. Krampfanfälle), kardiale, pulmonale, metabolische, renale, hepatische oder gastrointestinale Erkrankungen oder Erkrankungen in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden als Teilnehmer einem unannehmbaren Risiko aussetzen können Studien oder können die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
• Alle vorbestehenden Netzhauterkrankungen oder Befunde bei der Ausgangsuntersuchung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden als Teilnehmer an dieser Studie einem unannehmbaren Risiko aussetzen oder die Interpretation der ophthalmologischen Sicherheitsergebnisse während der Durchführung der Studie beeinträchtigen können.
• Das Subjekt hat einen positiven Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Vorgeschichte von regelmäßigem Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 21 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 3 Einheiten (Männer) oder definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 14 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 2 Einheiten (Frauen). Eine Einheit entspricht einem halben Pint (220 ml) Bier oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen oder 1 Glas (125 ml) Wein.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen, über der empfohlenen Tagesdosis von Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder Verwendung von Johanniskraut innerhalb 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Ausnahmsweise darf der Proband Paracetamol (< oder gleich 2 Gramm/Tag) oder Ibuprofen (1600 mg/Tag) bis zu 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation einnehmen. Der Prüfarzt und das Studienteam können jedoch die Verwendung von Medikamenten von Fall zu Fall überprüfen, um festzustellen, ob ihre Verwendung die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen oder die Studienverfahren oder die Datenauswertung beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Das Subjekt hat innerhalb von 2 Monaten vor der Dosierung Blut gespendet und/oder innerhalb von 1 Woche vor der Dosierung Plasma gespendet.
• Eine mangelnde Bereitschaft männlicher Probanden, auf Geschlechtsverkehr mit schwangeren oder stillenden Frauen zu verzichten, oder eine mangelnde Bereitschaft männlicher Probanden, ein Kondom und Spermizid zu verwenden, zusätzlich dazu, dass ihre Partnerin eine andere Form der Empfängnisverhütung wie ein IUP, ein Diaphragma mit Spermizid, orale Kontrazeptiva, injizierbares Progesteron, subdermale Implantate oder eine Tubenligatur, wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin haben, die schwanger werden könnte. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikation und bis 90 Tage nach der Verabreichung der Studienmedikation befolgt werden.
• Stillende Weibchen.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder Vorgeschichte oder regelmäßigen Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hinweisen.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Nur für Teil C und Teil D: Kontraindikationen für die Anwendung von Linezolid bzw. Moxifloxacin gemäß Packungsbeilage [Avelox Product Information, 2008; Zyvox-Produktinformationen, 2008].